蘇生医療における高圧酸素療法の総合的評価 - パイロット研究 (HOT-RESUS 1 試験) (HOT-RESUS 1)

現在、心肺蘇生法 (CPR) を必要とする心停止 (CA) の生存率は、ヨーロッパでは約 8% です。 良好な神経学的転帰または満足できる程度の日常生活の質で退院する患者の割合がはるかに低いことは、CA後のケアに改善の余地があることを示しています。 自発循環回復後のいわゆるポスト CA 症候群 (ROSC) には、協調的な方法での学際的な管理が必要です。 集中治療医学のこの非常に特殊な分野における着実な進歩にもかかわらず、CA 後の神経学的および精神的障害の両方は、主な決定要因としての低酸素脳損傷により依然として悲惨なままです (院内 CA の 68% および院外 CA の 23% における主な死因)。 of-hospital CA [OHCA])、および最適な治療アプローチには、追加の有益な治療オプションがまだない可能性があります。 無酸素性脳損傷の神経病理学には、神経毒性、細胞内カルシウム蓄積、酸素フリーラジカル、興奮性アミノ酸放出、再灌流障害、および内皮機能不全が含まれ、視覚、知覚、表現、認知、および運動機能の障害、または心理的機能の障害による臨床症状を伴います。苦痛。 元患者や親戚が表明したように、これらの機能的転帰は最も重要です。 したがって、心停止のコア結果セット (COSCA) が開発されました。

高酸素症対高気圧酸素化療法：CA などの低酸素状態または無酸素状態が回復期に高酸素環境を必要とすることは直感的に思われます。 しかし、高酸素症は有害であることが証明されており、主に活性酸素種 (ROS) を全身に蓄積し、細胞構造に酸化ストレスを誘発し、有害な細胞機能障害とアポトーシス誘導に寄与し、最終的に好ましくない神経学的転帰につながります。 高酸素症は現在のガイドラインでは推奨されていませんが、詳細に定義または説明されていないため、臨床医は明確な推奨事項を持っていません. 並行して、高圧酸素療法 (HBOT) は当初、同様の効果を促進すると考えられていました。 しかし、HBOT はゆっくりとより詳細に研究され、パラドクソンにつながりました。 一方では、高酸素症の有害な影響が知られていますが、他方では、HBOT は抗酸化作用を提供し、負の特徴を相殺することが示されました。 したがって、HBOT は、酸化と抗酸化のバランスが取れているため、安全であると説明されています。 HBOT 後の重要な分子変化には、ミトコンドリア特性の保存 (例えば、ATP 産生のアップレギュレーションによる)、神経炎症プロセスの減少 (例えば、サイトカイン分泌の減少による)、血管新生のアップレギュレーション (例えば、脳血流のアップレギュレーションによる)、および血管内皮増殖因子 [VEGF]、またはメタロプロテイナーゼのダウンレギュレーション)、好中球-内皮接着の抑制、および ROS と抗酸化物質の両方の言及されたアップレギュレーション。 HBOT は、危険にさらされている組織の灌流と酸素化を回復および増加させ、脳の微小循環を強化し、メタロプロテアーゼ調節を通じて血液脳関門を安定させ、頭蓋内圧と脳浮腫を減少させることが示されています。 さらに、それは神経組織の保存とアポトーシスの減少につながるいくつかの経路に関連付けられています。 HBOT は、例えば、腫瘍壊死因子アルファ (TNFα) の減少や虚血領域での白血球の蓄積の阻害など、抗炎症効果にも関連しています。 HBOT の言及可能なその他の有益な結果には、左心室機能の改善、またはテロメア長の増加や老化細胞のクリアランスなどの重要な老化細胞破壊効果の誘導が含まれます。 HBOT は過去に、動物およびヒトの虚血性脳卒中患者において、虚血および再灌流期間中に高酸素環境を刺激するために非常にうまく使用されてきました。 認知機能を改善できることも実証されており、脳の灰白質の (再) 成長を信号で誘導できるという仮説が立てられました。 さらに、HBOTは、脳組織の酸素化の増加という複雑なメカニズムを通じて、記憶などの抑圧された心理的特性を取り戻す可能性があるか、健康なボランティアのマルチタスクパフォ​​ーマンスを向上させる可能性さえあります. 認知機能に対する HBOT の影響に関する最近のレビューでは、物議を醸す結果が得られ、より標準化された結果評価が求められています。

これまでのところ、CA 周辺の HBOT を評価したのは 4 つの研究と 1 つの症例報告のみでした。は、CA と脳浮腫が HBOT で「成功裏に」治療された例を説明しています。 ただし、与えられた情報は詳細に欠けており、非常に古くなっています。 1982 年に、Kapp 等。猫にCAとHBOTを施し、機能障害と代謝障害の有益な修正を観察しました。 ローゼンタール等。 2003 年に、HBOT が神経細胞死を抑制し、イヌモデルでの CPR 後の神経学的転帰を改善できることを示し、HBOT には蘇生後の分娩依存性脳虚血を克服する可能性があると結論付けました。 最も重要なことは、著者らは、高圧条件への 1 回の曝露だけで効果を示すのに十分であることを実証でき、大多数の研究のような血管閉塞モデルとは対照的に、HBOT が全体的な虚血モデルでも有益であることを証明できたことです。脳卒中患者を対象としています。 ヴァンメーター等。ブタモデルでCA（および進行中の心肺蘇生）中のHBOTを評価し、持続ROSCの割合は、低用量HBOTレジメンまたはコントロールよりも高用量HBOTレジメンの方が高いと結論付けました。 同じ著者は、HBOT が将来的に CA 患者により広く使用される可能性があるという仮説さえ立てました。 ハダニー等。は、2015 年に HBOT を受けた 11 人の CA サバイバーを調査し、この治療により、検証済みの一連の心理テストである NeuroTrax® によって評価された記憶、注意、および実行機能が大幅に改善されることがわかりました。 調査結果は、イメージングにおけるそれぞれの脳領域の活動の増加と相関していました。 さらなる調査が推奨されましたが、実施されることはありませんでした。 これらのデータとは別に、一酸化炭素中毒による CA 後の HBOT の症例が存在しますが、他の影響ではなく、この中毒自体の治療に焦点を当てています。 興味深いことに、HBOT は、脳損傷後の末梢神経機能の再生を刺激し、潜在的に多発性神経障害の発症を抑制し、および/または CA 後の運動機能を改善することも示されました。

HBOT 効果の評価: HBOT の効果を評価するという点では、前述の心理機能テストとは別に、提案された分子治療効果を測定するいくつかの方法が思い浮かびます。 たとえば、メタロプロテアーゼ、VEGF、HIF1α、ラミニン-5、インターロイキンなど、いくつかのバイオマーカーが提案されています。 さらに、一般的な不均一性と局所脳酸素化 (rSO2) の違いを考慮に入れる必要があります。 近赤外分光法 (NIRS) などの技術は、CA および CPR 後の脳の酸素化反応を検出する能力を過去に示してきました。 NIRS が HBOT の影響を描写できるかどうかはまだわかっていませんが、NIRS を通じて「選択的な神経細胞の脆弱性」の仮説を評価することができます。 最後に、CA 患者で発生していると報告されている内皮機能障害は、HBOT の潜在的な改善効果を示すために、非侵襲的機能検査と内皮機能のバイオマーカーによって評価できます。

知識のギャップ:

ROSC 直後の患者における HBOT に関するデータの欠如: ヒトを対象としたランダム化比較試験は実施されていません。 CA の負担および CA 後の病状における HBOT の価値を決定する緊急の必要性があります。 CA 生存者の HBOT に関するデータが不十分: CA 生存者の HBOT に関する予備データは少なく、堅牢ではなく、異質性が高い。 健康なボランティアからの堅牢な比較データの必要性: CA 患者/生存者から得られたデータを正しく解釈するために、CA に関連付けられていない個人でベースライン値と結果値の潜在的な正常なダイナミクスを取得する必要があります。

実験的デザイン プロジェクトの目的: これは、一般的なプロジェクトの実現可能性を目的としたパイロット スタディです。 これは、大規模なランダム化比較試験の足がかりとなるはずです。 大規模な試験にはかなりの費用と組織的な努力が必要であるため、事前に概念実証としてパイロット研究が必要です。 プロジェクト全体の目標は、健康なボランティアからの比較データを含め、蘇生医療に向けた包括的なアプローチで HBOT の効果を判断することです。 パイロット研究では、実現可能性 (= 主要な結果; 所定の数の個人を首尾よく募集し、HBOT 介入を首尾よく実施することとして定義される) と、各研究アームの主要な研究プロトコルに潜在的に必要な適応を明確にする必要があります。 次の主な研究では、他のいくつかの副次的結果を評価する中で、「どのサブタイプの HBOT も炎症マーカーの有益なダイナミクスと関連していない」という主要な帰無仮説を評価します (このパイロットで実行可能と見なされる場合)。

副次的アウトカムには、HBOT 研究介入を進行中の臨床研究に統合する可能性、およびさらなるアウトカム値の収集に成功する可能性が含まれます。 これらには以下が含まれます（対照群を除いて、常に治療の前後に取得されます）：ベースラインの特徴（すべての患者と発端者、CAの詳細も含む）。局所脳酸素飽和度を評価するため、および CA 後の予後因子としての NIRS (ICU 患者が ROSC を非侵襲的にポスト); PWV (すべての患者および発端者、非侵襲的): ベースライン時および血管リモデリングのマーカーとして、また炎症および内皮機能障害との関連による介入の潜在的な影響後の動脈硬化を評価するため。研究協力者および過去の文献によって提案されたマーカーを含む、バイオバンキング用の検査マーカー (すべての患者および発端者) (35ml)。 生存退院および 30 日 6 か月;神経心理学的検査;神経機能;健康関連の生活の質。 フォローアップの対象となるすべての測定値は、HBOT 前の時点に加えて、HBOT 後に再度評価されます。

方法論: 多段階のランダム化されたパイロット試験。 研究集団は、ROSC 後の集中治療室 (ICU) 患者、健康なボランティア、および CA 生存者の 3 つの研究部門で構成されています。 ICU 患者: 選択基準: 最大 24 時間の ROSC の持続、HBOT への輸送に十分な血行動態および呼吸の安定。 除外基準: 外傷性 CA、18 歳未満、妊娠、(緊張型) 気胸。 健康なボランティア: 包含基準: 研究サイトに自分で来ることができる。 除外基準：18歳未満、（疑いまたは希望）妊娠、既知の慢性疾患、特に既知の閉所恐怖症、CAの病歴、気胸の病歴、急性または慢性の耳/鼻の状態。 退院後の CA 生存者: 包含基準: 退院から最大 3 年前までの CA の病歴で、研究現場に自ら来ることができた。 除外基準：18歳未満、妊娠（疑いまたは希望）、既知の閉所恐怖症、気胸の病歴、急性または慢性の耳/鼻の状態。 各研究群は 3 つのグループで構成されます (介入を受けていないグループ、HBOT を 1 回だけ受けているグループ、HBOT を複数回受けているグループ)。

介入は HBOT として定義されます (研究施設で十分に確立されている日常的な方法で実行されます)。 患者の歓迎などを伴う HBOT セッションの詳細は、この短い研究概要では詳しく説明できません。

リスクと倫理: HBOT は抗酸化作用を提供し、負の特徴を相殺することが繰り返し示されました。 したがって、HBOT は、酸化と抗酸化のバランスがとれているため、安全であると説明されています。 ICU 患者を高圧チャンバーに搬送し、準備中および治療中に継続的に監視する安全な方法は、ICU スタッフによって常に提供されます。 人工呼吸器や ICU 患者に必要となる可能性のあるさまざまな治療は、欧州高圧医療委員会によって、高圧状態で実行可能かつ安全であることが決定されています。 望ましい圧力 (2 ATM) は、副作用の発生率が著しく低く安全であることが過去に示されています。 また、過去の研究努力により、健康なボランティアを含めることは実現可能で安全であることが示されています. アントワープ本社の研究機関のそれぞれの倫理委員会の賛成票はすでに得られています。