En omfattende evaluering af hyperbar iltterapi i genoplivningsmedicin - en pilotundersøgelse (HOT-RESUS 1-forsøg) (HOT-RESUS 1)

Hjertestop (CA), der nødvendiggør hjerte-lunge-redning (CPR), resulterer i øjeblikket i en overlevelsesrate på omkring 8 % i Europa. Den meget lavere procentdel af patienter, der udskrives fra hospitalet med et gunstigt neurologisk resultat eller med en tilfredsstillende grad af daglig livskvalitet, viser stadig plads til forbedringer i post-CA-behandlingen. Det såkaldte post-CA-syndrom efter returnering af spontan cirkulation (ROSC) kræver en tværfaglig håndtering på en koordineret måde. På trods af konstante fremskridt inden for dette meget specifikke område inden for intensivmedicin, forbliver både neurologisk og psykologisk handicap efter CA stadig dyster med hypoxisk hjerneskade som hoveddeterminant (primær dødsårsag hos 68 % af CA-indlæggelser på hospitalet og 23 % af ude- af-hospital CA [OHCA]), og den optimale behandlingstilgang mangler muligvis stadig yderligere gavnlige terapeutiske muligheder. Neuropatologien ved anoxisk hjerneskade omfatter neural toksicitet, intracellulær calciumakkumulering, frie oxygenradikaler, excitatorisk aminosyrefrigivelse, reperfusionsskade og endotel dysfunktion, med en klinisk præsentation gennem svækkelse af visuelle, perceptive, ekspressive, kognitive og motoriske funktioner eller psykologiske funktioner. nød. Som udtrykt af tidligere patienter og pårørende, er disse funktionelle resultater af yderste vigtighed. Derfor blev Core Outcome Set for Cardiac Arrest (COSCA) udviklet.

Hyperoksi vs. hyperbar iltbehandling: Det virker intuitivt, at en hypoxisk eller anoxisk tilstand, såsom CA, nødvendiggør et hyperoksisk miljø for rekonvalescens. Imidlertid har hyperoksi vist sig at være skadelig, for det meste gennem systemisk akkumulering af reaktive oxygenarter (ROS), inducerer oxidativt stress i cellulære strukturer, bidrager til skadelig celledysfunktion og apoptose-induktion og fører til sidst til ugunstige neurologiske resultater. Hyperoksi frarådes i gældende retningslinjer, men er ikke defineret eller beskrevet i detaljer, hvilket efterlader klinikere uden en klar anbefaling. Sideløbende blev hyperbar iltbehandling (HBOT) i sin begyndelse anset for at lette lignende effekter. Men HBOT blev derefter langsomt undersøgt mere detaljeret, hvilket førte til et paradoks: På den ene side er de beskrevne skadelige virkninger af hyperoksi kendt, på den anden side har HBOT vist sig at give antioxidanteffekter, der udligner de negative egenskaber. HBOT er således blevet beskrevet som sikkert på grund af dets balance mellem oxidation og antioxidation. Nøgle molekylære ændringer efter HBOT omfatter en bevarelse af mitokondrielle egenskaber (f.eks. gennem opregulering af ATP-produktion), en reduktion af neuroinflammatoriske processer (f.eks. gennem reduceret cytokinsekretion), en opregulering af angiogenese (f.eks. gennem en opregulering af cerebral blodgennemstrømning og vaskulær endotelvækstfaktor [VEGF], eller nedregulering af metalloproteinaser), suppression af neutrofil-endoteladhæsion og den nævnte opregulering af både ROS og antioxidanter. HBOT har vist sig at genoprette og øge perfusion og iltning af udsat væv, at forbedre cerebral mikrocirkulation og stabilisere blod-hjerne-barrieren gennem metalloproteaseregulering og at reducere intrakranielt tryk og cerebralt ødem. Desuden er det blevet forbundet med flere veje, der fører til en konservering af neuralt væv og en reduktion af apoptose, for eksempel vist via reducerede niveauer af hypoxi-inducerbar faktor 1 alfa (HIF1α). HBOT er også blevet forbundet med antiinflammatoriske virkninger, for eksempel gennem et fald i tumornekrosefaktor alfa (TNFα) eller en hæmning af ophobningen af ​​leukocytter i iskæmiske områder. Nævnte andre gavnlige resultater af HBOT omfatter forbedring af venstre ventrikelfunktion eller induktion af signifikante senolytiske effekter, herunder øget telomerlængde og clearance af senescerende celler. HBOT er tidligere blevet brugt ganske med succes i dyre- og humane iskæmiske slagtilfældepatienter til stimulering af et hyperoksisk miljø under iskæmiske og reperfusionsperioder, hvilket f.eks. har ført til et reduceret infarktområde og reduktion af neuronal død. Det blev endda påvist, at kognitiv funktion kunne forbedres, og det blev antaget, at det kunne signal-inducere (gen-)vækst af gråt og hvidt cerebralt stof. Desuden kan HBOT have potentialet til at genvinde undertrykte psykologiske egenskaber såsom minder gennem en kompleks mekanisme med øget cerebralt vævsiltning eller endda at inducere en forbedret multitasking-ydeevne hos raske frivillige. En nylig gennemgang af virkningen af ​​HBOT på kognitive funktioner gav kontroversielle resultater, der afsluttedes med en opfordring til mere standardiseret resultatevaluering.

Indtil videre har kun fire undersøgelser og en case-rapport vurderet HBOT omkring CA: I 1952, Koch et al. beskrev et tilfælde af CA og cerebralt ødem, der blev behandlet med HBOT "med succes". De givne oplysninger mangler dog detaljer og er meget forældede. I 1982, Kapp et al. udsat katte for CA og HBOT, og observerede en gavnlig modifikation af funktionsnedsættelse og metaboliske forstyrrelser. Rosenthal et al. viste i 2003, at HBOT kunne hæmme neuronal død og forbedre neurologiske resultater efter CPR i en hundemodel, og konkluderede, at HBOT har potentialet til at overvinde postresuscitativ leveringsafhængig cerebral iskæmi. Af yderste vigtighed kunne forfatterne påvise, at kun én eksponering for hyperbariske tilstande var tilstrækkelig til at vise en effekt, og de beviste, at HBOT også er gavnlig i en globalt iskæmisk model i modsætning til en kar-okkkluderet model som i de fleste undersøgelser dækker apopleksipatienter. Van Meter et al. vurderede HBOT under CA (og igangværende kardiopulmonal genoplivning) i en svinemodel og konkluderede, at frekvensen af ​​vedvarende ROSC var højere i en højdosis HBOT-kur end i en lavdosis eller i kontroller. De samme forfattere formodede endda, at HBOT potentielt kunne lade sig gøre for en mere udbredt anvendelse hos CA-patienter i fremtiden. Hadanny et al. undersøgte elleve menneskelige CA-overlevere, der modtog HBOT i 2015, og fandt ud af, at behandlingen signifikant forbedrede hukommelse, opmærksomhed og eksekutive funktioner evalueret via NeuroTrax®, en valideret psykologisk testserie. Resultaterne korrelerede med øgede aktiviteter i de respektive hjerneområder inden for billeddannelse. Yderligere forskning blev anbefalet, men aldrig gennemført. Bortset fra disse data eksisterer der tilfælde på HBOT efter CA på grund af kulilteforgiftning, men fokuserer på behandlingen af ​​denne forgiftning i sig selv og ikke på andre effekter. Interessant nok blev HBOT også vist at stimulere regenereringen af ​​perifer nervefunktion efter hjerneskade, hvilket potentielt hæmmer udviklingen af ​​polyneuropati og/eller forbedrer motorisk funktion efter CA.

Vurdering af HBOT-effekter: Med hensyn til at vurdere virkningerne af HBOT, udover de nævnte psykologiske funktionstest, kommer der flere måder at måle de foreslåede molekylærterapeutiske effekter på. For eksempel er flere biomarkører blevet foreslået, såsom metalloproteaser, VEGF, HIF1α, laminin-5 eller interleukiner. Desuden skal en generel heterogenitet og forskelle i regional cerebral iltning (rSO2) tages i betragtning. Teknikker som nær-infrarød spektroskopi (NIRS) har tidligere vist evnen til at detektere iltningsreaktioner i hjernen under en efter CA og CPR. Det vides endnu ikke, om NIRS kan afbilde HBOT-effekter, men en hypotese om "selektiv neuronal sårbarhed" kunne vurderes gennem det. Endelig kunne endoteldysfunktion, som er blevet rapporteret at forekomme hos CA-patienter, vurderes via ikke-invasive funktionstests og biomarkører for endotelfunktion for at skildre den potentielle forbedring af HBOT.

Vidensmangler:

Manglende data om HBOT hos patienter umiddelbart efter ROSC: Der er ikke udført nogen randomiseret kontrolleret undersøgelse hos mennesker. Der er et presserende behov for at bestemme værdien af ​​HBOT i byrden af ​​CA og post CA patologier. Utilstrækkelige data om HBOT hos CA-overlevere: Foreløbige data om HBOT hos CA-overlevere er knappe, ikke robuste og meget heterogene. Behov for robuste sammenligningsdata fra raske frivillige: Basislinjeværdier og potentiel normal dynamik af udfaldsværdierne skal erhverves hos individer, der ikke er forbundet med CA for at kunne fortolke opnåede data fra CA-patienter/overlevende korrekt.

Eksperimentelt design Projektmål: Dette er en pilotundersøgelse, der sigter mod generel projektgennemførlighed. Det skal fungere som et springbræt for et stort randomiseret kontrolleret forsøg. På grund af betydelige omkostninger og organisatoriske indsatser, der er nødvendige for et større forsøg, er pilotundersøgelsen nødvendig som et proof of concept på forhånd. Målet med det overordnede projekt er at bestemme effekten af ​​HBOT i en omfattende tilgang til genoplivningsmedicin, herunder sammenligningsdata fra raske frivillige. Pilotstudiet skal afklare gennemførligheden (= primært resultat; defineret som succesfuld rekruttering af det givne antal individer og vellykket gennemførelse af HBOT-interventionen) og potentielt nødvendige tilpasninger til hovedundersøgelsesprotokollen i hver undersøgelsesarm. Følgende hovedundersøgelse vil vurdere den primære nulhypotese "HBOT af enhver underart er ikke forbundet med en gavnlig dynamik i markører for inflammation" blandt vurdering af flere andre sekundære resultater (hvis det anses for muligt i denne pilot).

Sekundære resultater omfatter gennemførligheden af ​​at integrere HBOT-studieinterventionen i det igangværende kliniske arbejde og med succes at indsamle yderligere resultatværdier. Disse omfatter (altid opnået før og efter behandling, undtagen kontrolgrupperne): Baseline-karakteristika (alle patienter og probands; også inklusive CA-detaljer); NIRS (ICU-patienter efter ROSC, ikke-invasivt) til vurdering af regional cerebral iltmætning og som prognostator efter CA; PWV (alle patienter og probands, ikke-invasivt): til vurdering af arteriel stivhed ved baseline og efter en potentiel indvirkning af interventionen som en markør for karremodellering og på grund af dens forbindelse til inflammation og endotel dysfunktion; Laboratoriemarkører (alle patienter og probands) til biobanking (35 ml) inklusive markører foreslået af undersøgelsens samarbejdspartnere og tidligere litteratur. Overlevelse til hospitalsudskrivning og 30 dage og 6 måneder; Neuropsykologisk testning; Neurologisk funktion; Sundhedsrelateret livskvalitet. Alle målte værdier, der er berettigede til opfølgning, vurderes - ud over tidspunktet før HBOT - igen efter HBOT.

Metode: Randomiseret kontrolleret pilotforsøg på en flerfase måde. Studiekollektivet består af tre undersøgelsesarme: intensivafdelingspatienter (ICU) efter ROSC, raske frivillige og overlevende fra CA. ICU-patienter: Inklusionskriterier: vedvarende ROSC siden maksimalt 24 timer, hæmodynamisk og respiratorisk stabil nok til transport til HBOT. Eksklusionskriterier: traumatisk CA, alder <18 år, graviditet, (spændings-) pneumothorax. Friske frivillige: Inklusionskriterier: i stand til selv at komme til studiestedet. Eksklusionskriterier: alder <18 år, (mistænkt eller ønsket) graviditet, kendte kroniske sygdomme, især kendt klaustrofobi, anamnese med CA, anamnese med pneumothorax, akut eller kronisk øre-/næselidelse. CA-overlevere efter hospitalsudskrivning: Inklusionskriterier: historie med CA fra hospitalsudskrivning for op til maksimalt 3 år siden, i stand til selv at komme til undersøgelsesstedet. Eksklusionskriterier: alder <18 år, (mistænkt eller ønsket) graviditet, kendt klaustrofobi, anamnese med pneumothorax, akut eller kronisk øre-/næsetilstand. Hver undersøgelsesarm består af tre grupper (en, der ikke modtager interventionen, én, der kun modtager HBOT én gang, én, der modtager HBOT flere gange).

Interventionen er defineret som HBOT (udført på den rutinemæssige måde, der er veletableret på forskningsfaciliteten). Detaljerne i HBOT-sessionerne med velkomst af patienten etc. kan ikke beskrives i detaljer i denne korte undersøgelsesoversigt.

Risici og etik: HBOT har gentagne gange vist sig at give antioxidanteffekter, der afbalancerer de negative egenskaber. HBOT er derfor blevet beskrevet som sikkert på grund af dets balance mellem oxidation og antioxidation. En sikker praksis med at transportere ICU-patienten til det hyperbariske kammer og overvåge dem løbende under forberedelser og selve behandlingen gives til enhver tid og leveres af ICU-personalet. Mekanisk ventilation og forskellige potentielt nødvendige behandlinger af ICU-patienter er blevet besluttet at være gennemførlige og sikre under hyperbariske tilstande, også af European Committee for Hyperbaric Medicine. Det ønskede tryk (2 ATM) har tidligere vist sig at være sikkert med en bemærkelsesværdig lav forekomst af bivirkninger. Også tidligere forskningsindsatser har vist, at inklusion af raske frivillige er både gennemførligt og sikkert. En positiv stemme fra den respektive etiske komité for forskningsinstitutionen i Antwerpen er allerede opnået.