Una valutazione completa dell'ossigenoterapia iperbarica nella medicina di rianimazione - Uno studio pilota (studio HOT-RESUS 1) (HOT-RESUS 1)

L'arresto cardiaco (CA) che richiede la rianimazione cardiopolmonare (RCP) si traduce attualmente in un tasso di sopravvivenza di circa l'8% in Europa. La percentuale molto più bassa di pazienti dimessi dall'ospedale con un esito neurologico favorevole o con un soddisfacente grado di qualità della vita quotidiana mostra ancora margini di miglioramento nell'assistenza post CA. La cosiddetta sindrome post-CA dopo il ritorno della circolazione spontanea (ROSC) richiede una gestione multidisciplinare in modo coordinato. Nonostante i costanti progressi in questo campo molto specifico della medicina di terapia intensiva, sia la disabilità neurologica che quella psicologica dopo CA rimangono ancora tristi con la lesione cerebrale ipossica come principale determinante (causa primaria di morte nel 68% della CA intraospedaliera e nel 23% di quella extraospedaliera). of-hospital CA [OHCA]), e l'approccio terapeutico ottimale potrebbe ancora mancare di ulteriori opzioni terapeutiche benefiche. La neuropatologia del danno cerebrale anossico comprende tossicità neurale, accumulo intracellulare di calcio, radicali liberi dell'ossigeno, rilascio eccitatorio di aminoacidi, danno da riperfusione e disfunzione endoteliale, con una presentazione clinica attraverso compromissione delle funzioni visive, percettive, espressive, cognitive e motorie o psicologiche angoscia. Come espresso da ex pazienti e parenti, questi risultati funzionali sono della massima importanza. Pertanto, è stato sviluppato il Core Outcome Set for Cardiac Arrest (COSCA).

Iperossia contro terapia di ossigenazione iperbarica: sembra intuitivo che uno stato ipossico o anossico come l'AC richieda un ambiente iperossico per la convalescenza. Tuttavia, è stato dimostrato che l'iperossia è dannosa, principalmente attraverso l'accumulo sistemico di specie reattive dell'ossigeno (ROS), inducendo stress ossidativo nelle strutture cellulari, contribuendo alla disfunzione cellulare deleteria e all'induzione dell'apoptosi e, infine, portando a esiti neurologici sfavorevoli. L'iperossia è sconsigliata nelle attuali linee guida, ma non definita o descritta in dettaglio, lasciando i medici senza una chiara raccomandazione. Parallelamente, all'inizio si pensava che l'ossigenoterapia iperbarica (HBOT) facilitasse effetti simili. Tuttavia, l'HBOT è stato poi lentamente studiato in modo più dettagliato, portando a un paradosso: da un lato, gli effetti dannosi descritti dell'iperossia sono noti, dall'altro è stato dimostrato che l'HBOT fornisce effetti antiossidanti, bilanciando le caratteristiche negative. L'HBOT è stato quindi descritto come sicuro grazie al suo equilibrio tra ossidazione e antiossidazione. I principali cambiamenti molecolari che seguono l'HBOT includono una conservazione delle proprietà mitocondriali (ad esempio, attraverso la sovraregolazione della produzione di ATP), una riduzione dei processi neuroinfiammatori (ad esempio, attraverso una ridotta secrezione di citochine), una sovraregolazione dell'angiogenesi (ad esempio, attraverso una sovraregolazione del flusso sanguigno cerebrale e fattore di crescita endoteliale vascolare [VEGF], o sottoregolazione delle metalloproteinasi), soppressione dell'adesione neutrofilo-endoteliale e la menzionata sovraregolazione sia di ROS che di antiossidanti. È stato dimostrato che l'HBOT ripristina e aumenta la perfusione e l'ossigenazione del tessuto a rischio, migliora la microcircolazione cerebrale e stabilizza la barriera emato-encefalica attraverso la regolazione della metalloproteasi e riduce la pressione intracranica e l'edema cerebrale. Inoltre, è stato collegato a diversi percorsi che portano alla conservazione del tessuto neurale e alla riduzione dell'apoptosi, ad esempio dimostrato attraverso livelli ridotti di fattore 1 alfa inducibile dall'ipossia (HIF1α). L'HBOT è stato anche collegato ad effetti antinfiammatori, ad esempio attraverso una diminuzione del fattore di necrosi tumorale alfa (TNFα) o un'inibizione dell'accumulo di leucociti nelle aree ischemiche. Menzionabili altri risultati benefici dell'HBOT includono il miglioramento della funzione ventricolare sinistra o l'induzione di effetti senolitici significativi tra cui l'aumento della lunghezza dei telomeri e l'eliminazione delle cellule senescenti. L'HBOT in passato è stato utilizzato con successo in pazienti con ictus ischemico animale e umano per la stimolazione di un ambiente iperossico durante i periodi di ischemia e riperfusione, ad esempio portando a una ridotta area di infarto e alla riduzione della morte neuronale. È stato anche dimostrato che la funzione cognitiva può essere migliorata, ed è stato ipotizzato che possa segnalare-indurre la (ri-)crescita della materia cerebrale grigia e bianca. Inoltre, l'HBOT potrebbe avere il potenziale per riguadagnare proprietà psicologiche soppresse come i ricordi attraverso un complesso meccanismo di aumento dell'ossigenazione del tessuto cerebrale, o persino per indurre una migliore prestazione multitasking in volontari sani. Una recente revisione sull'impatto dell'HBOT sulle funzioni cognitive ha prodotto risultati controversi, concludendosi con un appello per una valutazione dei risultati più standardizzata.

Finora, solo quattro studi e un caso clinico hanno valutato l'HBOT intorno alla CA: nel 1952, Koch et al. ha descritto un caso di CA ed edema cerebrale trattato con HBOT "con successo". Tuttavia, le informazioni fornite mancano di dettagli e sono molto obsolete. Nel 1982 Kapp et al. gatti sottoposti a CA e HBOT, osservando una modifica benefica della compromissione funzionale e degli squilibri metabolici. Rosenthal et al. hanno mostrato nel 2003 che l'HBOT potrebbe inibire la morte neuronale e migliorare gli esiti neurologici dopo la RCP in un modello canino, concludendo che l'HBOT ha il potenziale per superare l'ischemia cerebrale post-rianimazione dipendente dal parto. Di estrema importanza, gli autori hanno potuto dimostrare che una sola esposizione a condizioni iperbariche era sufficiente per mostrare un effetto, e hanno dimostrato che l'HBOT è anche vantaggioso in un modello ischemico globale rispetto a un modello con vasi occlusi come nella maggior parte degli studi coprendo i pazienti colpiti da ictus. VanMeter et al. valutato l'HBOT durante la CA (e la rianimazione cardiopolmonare in corso) in un modello suino e ha concluso che il tasso di ROSC sostenuto era più alto in un regime HBOT ad alte dosi rispetto a uno a basse dosi o nei controlli. Gli stessi autori hanno anche ipotizzato che l'HBOT sia potenzialmente fattibile per un uso più diffuso nei pazienti affetti da CA in futuro. Hadanni et al. ha studiato undici sopravvissuti alla CA umana che hanno ricevuto HBOT nel 2015 e ha scoperto che il trattamento ha migliorato significativamente la memoria, l'attenzione e le funzioni esecutive valutate tramite NeuroTrax®, una serie di test psicologici convalidati. I risultati erano correlati con l'aumento delle attività nelle rispettive aree cerebrali nell'imaging. Furono raccomandate ulteriori ricerche, ma mai condotte. Oltre a questi dati, esistono casi di HBOT dopo CA dovuti ad avvelenamento da monossido di carbonio, ma si concentrano sul trattamento di questa intossicazione in sé e non su altri effetti. È interessante notare che l'HBOT ha anche dimostrato di stimolare la rigenerazione della funzione nervosa periferica dopo una lesione cerebrale, inibendo potenzialmente lo sviluppo della polineuropatia e/o migliorando la funzione motoria dopo CA.

Valutazione degli effetti dell'HBOT: in termini di valutazione degli effetti dell'HBOT, oltre ai citati test di funzionalità psicologica, vengono in mente diversi modi per misurare gli effetti terapeutici molecolari proposti. Ad esempio, sono stati suggeriti diversi biomarcatori, come metalloproteasi, VEGF, HIF1α, laminina-5 o interleuchine. Inoltre, si deve tener conto di una generale eterogeneità e differenze di ossigenazione cerebrale regionale (rSO2). Tecniche come la spettroscopia nel vicino infrarosso (NIRS) hanno dimostrato in passato la capacità di rilevare le risposte di ossigenazione del cervello durante una CA e una RCP successive. Non è ancora noto se il NIRS possa rappresentare gli effetti dell'HBOT, ma attraverso di esso potrebbe essere valutata un'ipotesi di "vulnerabilità neuronale selettiva". Infine, la disfunzione endoteliale che è stata segnalata nei pazienti affetti da CA, potrebbe essere valutata mediante test funzionali non invasivi e biomarcatori della funzione endoteliale al fine di rappresentare il potenziale effetto migliorativo dell'HBOT.

Lacune di conoscenza:

Mancanza di dati sull'HBOT nei pazienti immediatamente successivi al ROSC: non è stato condotto alcuno studio controllato randomizzato nell'uomo. C'è un urgente bisogno di determinare il valore dell'HBOT nell'onere delle patologie CA e post CA. Dati insufficienti sull'HBOT nei sopravvissuti alla CA: i dati preliminari sull'HBOT nei sopravvissuti alla CA sono scarsi, non robusti e altamente eterogenici. Necessità di solidi dati di confronto da volontari sani: i valori basali e la potenziale dinamica normale dei valori di esito devono essere acquisiti in soggetti non associati a CA per interpretare correttamente i dati ottenuti da pazienti/sopravvissuti con CA.

Progettazione sperimentale Obiettivi del progetto: Si tratta di uno studio pilota che mira alla fattibilità generale del progetto. Dovrebbe servire da trampolino di lancio per un ampio studio controllato randomizzato. A causa dei costi sostanziali e degli sforzi organizzativi necessari per una sperimentazione più ampia, lo studio pilota è necessario come prova preliminare del concetto. L'obiettivo del progetto complessivo è determinare l'effetto dell'HBOT in un approccio globale alla medicina della rianimazione, compresi i dati di confronto di volontari sani. Lo studio pilota dovrebbe chiarire la fattibilità (= esito primario; definito come reclutamento con successo del numero specificato di individui e conduzione con successo dell'intervento HBOT) e gli adattamenti potenzialmente necessari al protocollo di studio principale in ciascun braccio dello studio. Il seguente studio principale valuterà l'ipotesi nulla primaria "l'HBOT di qualsiasi sottotipo non è associato a una dinamica benefica nei marcatori di infiammazione" tra la valutazione di molti altri esiti secondari (se ritenuti fattibili in questo progetto pilota).

Gli esiti secondari includono la fattibilità dell'integrazione dell'intervento dello studio HBOT nel lavoro clinico in corso e la raccolta riuscita di ulteriori valori di esito. Questi includono (sempre ottenuti prima e dopo il trattamento, ad eccezione dei gruppi di controllo): Caratteristiche basali (tutti i pazienti e i probandi; inclusi anche i dettagli CA); NIRS (pazienti in terapia intensiva post ROSC, in modo non invasivo) per valutare la saturazione di ossigeno cerebrale regionale e come pronostico dopo CA; PWV (tutti i pazienti e probandi, in modo non invasivo): per valutare la rigidità arteriosa al basale e dopo un potenziale impatto dell'intervento come marker di rimodellamento vascolare e per il suo legame con l'infiammazione e la disfunzione endoteliale; Marcatori di laboratorio (tutti i pazienti e probandi) per il biobancaggio (35 ml) compresi i marcatori suggeriti dai collaboratori dello studio e dalla letteratura passata. Sopravvivenza alla dimissione ospedaliera e 30 giorni e 6 mesi; test neuropsicologici; Funzione neurologica; Qualità della vita correlata alla salute. Tutti i valori misurati idonei per il follow-up sono - oltre al punto temporale prima dell'HBOT - valutati nuovamente dopo l'HBOT.

Metodologia: sperimentazione pilota controllata randomizzata in modalità multifase. Il collettivo di studio è composto da tre bracci di studio: pazienti in unità di terapia intensiva (ICU) dopo ROSC, volontari sani e sopravvissuti a CA. Pazienti in terapia intensiva: Criteri di inclusione: ROSC sostenuto da un massimo di 24 ore, emodinamica e respirazione sufficientemente stabili per il trasporto in HBOT. Criteri di esclusione: CA traumatico, età <18 anni, gravidanza, pneumotorace (teso). Volontari sani: Criteri di inclusione: in grado di venire da soli al sito di studio. Criteri di esclusione: età <18 anni, gravidanza (sospetta o desiderata), malattie croniche note, claustrofobia particolarmente nota, storia di CA, storia di pneumotorace, condizione acuta o cronica dell'orecchio / naso. Sopravvissuti a CA dopo la dimissione dall'ospedale: Criteri di inclusione: storia di CA dalla dimissione dall'ospedale fino a un massimo di 3 anni fa, in grado di venire da soli al sito di studio. Criteri di esclusione: età <18 anni, gravidanza (sospetta o desiderata), claustrofobia nota, anamnesi di pneumotorace, condizione acuta o cronica dell'orecchio/naso. Ogni braccio di studio è composto da tre gruppi (uno che non riceve l'intervento, uno che riceve l'HBOT solo una volta, uno che riceve l'HBOT più volte).

L'intervento è definito come HBOT (eseguito in modo routinario che è ben consolidato presso la struttura di ricerca). I dettagli delle sessioni HBOT con l'accoglienza del paziente ecc. non possono essere descritti in dettaglio in questa breve panoramica dello studio.

Rischi ed etica: HBOT è stato ripetutamente dimostrato di fornire effetti antiossidanti, bilanciando le caratteristiche negative. L'HBOT è stato quindi descritto come sicuro grazie al suo equilibrio tra ossidazione e antiossidazione. Una pratica sicura di trasportare il paziente in terapia intensiva nella camera iperbarica e di monitorarlo continuamente durante i preparativi e il trattamento stesso è fornita in ogni momento e fornita dal personale dell'unità di terapia intensiva. La ventilazione meccanica e vari trattamenti potenzialmente necessari per i pazienti in terapia intensiva sono stati ritenuti fattibili e sicuri in condizioni iperbariche, anche dal Comitato europeo per la medicina iperbarica. La pressione desiderata (2 ATM), in passato si è dimostrata sicura con un'incidenza notevolmente bassa di effetti collaterali. Inoltre, gli sforzi di ricerca passati hanno dimostrato che l'inclusione di volontari sani è fattibile e sicura. È già stato ottenuto un voto positivo del rispettivo comitato etico dell'istituto di ricerca di Anversa.