Komplexní hodnocení hyperbarické oxygenoterapie v resuscitační medicíně – pilotní studie (HOT-RESUS 1 Trial) (HOT-RESUS 1)

Srdeční zástava (CA) vyžadující kardiopulmonální resuscitaci (KPR) v současnosti vede v Evropě k přežití kolem 8 %. Mnohem nižší procento pacientů propuštěných z nemocnice s příznivým neurologickým výsledkem nebo s uspokojivým stupněm kvality každodenního života stále ukazuje prostor pro zlepšení péče po CA. Takzvaný post-CA syndrom po návratu spontánní cirkulace (ROSC) vyžaduje multidisciplinární léčbu koordinovaným způsobem. Navzdory neustálému pokroku v této velmi specifické oblasti intenzivní medicíny zůstává neurologické i psychické postižení po CA stále tristní s hypoxickým poraněním mozku jako hlavním určujícím faktorem (primární příčina úmrtí u 68 % nemocničních CA a 23 % ambulantních pacientů). of-hospital CA [OHCA]) a optimálnímu léčebnému přístupu mohou stále chybět další prospěšné terapeutické možnosti. Neuropatologie anoxického poškození mozku zahrnuje neurální toxicitu, intracelulární akumulaci vápníku, volné radikály kyslíku, uvolňování excitačních aminokyselin, reperfuzní poškození a endoteliální dysfunkci, s klinickým projevem prostřednictvím poškození zrakových, percepčních, expresivních, kognitivních a motorických funkcí nebo psychologických funkcí. nouze. Jak vyjádřili bývalí pacienti a příbuzní, tyto funkční výsledky jsou nanejvýš důležité. Proto byl vyvinut Core Outcome Set for Cardiac Arrest (COSCA).

Hyperoxie vs. hyperbarická oxygenační terapie: Zdá se intuitivní, že hypoxický nebo anoxický stav, jako je CA, vyžaduje hyperoxické prostředí pro rekonvalescenci. Bylo však prokázáno, že hyperoxie je škodlivá, většinou prostřednictvím systémového hromadění reaktivních forem kyslíku (ROS), indukce oxidačního stresu v buněčných strukturách, přispívá ke škodlivé buněčné dysfunkci a indukci apoptózy a nakonec vede k nepříznivým neurologickým výsledkům. Současná doporučení nedoporučují hyperoxii, ale není podrobně definována ani popsána, takže lékaři nemají jasné doporučení. Souběžně s tím se ve svých počátcích myslelo, že hyperbarická oxygenoterapie (HBOT) umožňuje podobné účinky. HBOT však byla poté pomalu podrobněji zkoumána, což vedlo k paradoxu: Na jedné straně jsou známé popsané škodlivé účinky hyperoxie, na straně druhé se ukázalo, že HBOT má antioxidační účinky, vyvažující negativní vlastnosti. HBOT tak byla popsána jako bezpečná díky své rovnováze mezi oxidací a antioxidací. Klíčové molekulární změny po HBOT zahrnují zachování mitochondriálních vlastností (např. prostřednictvím upregulace produkce ATP), redukci neurozánětlivých procesů (např. prostřednictvím snížené sekrece cytokinů), upregulaci angiogeneze (např. prostřednictvím upregulace mozkového krevního toku a vaskulární endoteliální růstový faktor [VEGF], neboli downregulace metaloproteináz), suprese neutrofilně-endoteliální adheze a zmíněná upregulace jak ROS, tak antioxidantů. Bylo prokázáno, že HBOT obnovuje a zvyšuje perfuzi a okysličení rizikové tkáně, zvyšuje cerebrální mikrocirkulaci a stabilizuje hematoencefalickou bariéru prostřednictvím regulace metaloproteázy a snižuje intrakraniální tlak a mozkový edém. Navíc byl spojen s několika cestami vedoucími k zachování nervové tkáně a snížení apoptózy, například prostřednictvím snížených hladin hypoxií indukovatelného faktoru 1 alfa (HIFla). HBOT je také spojována s protizánětlivými účinky, například prostřednictvím snížení tumor nekrotizujícího faktoru alfa (TNFα) nebo inhibice akumulace leukocytů v ischemických oblastech. Mezi další přínosné výsledky HBOT patří zlepšení funkce levé komory nebo indukce významných senolytických účinků včetně prodloužení délky telomer a clearance senescentních buněk. HBOT byla v minulosti poměrně úspěšně používána u zvířecích a lidských pacientů s ischemickou mrtvicí pro stimulaci hyperoxického prostředí během ischemických a reperfuzních období, což například vedlo ke zmenšení oblasti infarktu a snížení smrti neuronů. Bylo dokonce prokázáno, že kognitivní funkce by mohly být zlepšeny, a byla vyslovena hypotéza, že by to mohlo signalizovat (znovu) růst šedé a bílé mozkové hmoty. Kromě toho může mít HBOT potenciál znovu získat potlačené psychologické vlastnosti, jako jsou vzpomínky, prostřednictvím komplexního mechanismu zvýšeného okysličení mozkové tkáně, nebo dokonce vyvolat u zdravých dobrovolníků zvýšený výkon při multitaskingu. Nedávný přehled o dopadu HBOT na kognitivní funkce přinesl kontroverzní výsledky, které skončily výzvou po standardizovanějším hodnocení výsledků.

Dosud pouze čtyři studie a jedna kazuistika hodnotily HBOT kolem CA: V roce 1952 Koch et al. popsali případ CA a mozkového edému léčeného HBOT „úspěšně“. Uvedené informace však postrádají podrobnosti a jsou značně zastaralé. V roce 1982 Kapp a kol. podrobili kočky CA a HBOT, přičemž pozorovali prospěšnou modifikaci funkčního poškození a metabolických poruch. Rosenthal a kol. v roce 2003 prokázali, že HBOT může inhibovat smrt neuronů a zlepšit neurologické výsledky po KPR na psím modelu, a došli k závěru, že HBOT má potenciál překonat postresuscitační cerebrální ischemii závislou na porodu. Nanejvýš důležité je, že autoři mohli prokázat, že pouze jedna expozice hyperbarickým stavům postačovala k prokázání účinku, a dokázali, že HBOT je prospěšná také v globálně ischemickém modelu na rozdíl od modelu s uzavřenými cévami, jako je tomu ve většině studií pokrývající pacienty po mrtvici. Van Meter a kol. hodnotili HBOT během CA (a probíhající kardiopulmonální resuscitaci) na prasečím modelu a došli k závěru, že míra trvalého ROSC byla vyšší v režimu s vysokou dávkou HBOT než v režimu s nízkou dávkou nebo u kontrol. Stejní autoři dokonce předpokládali, že HBOT je v budoucnu potenciálně proveditelná pro širší použití u pacientů s CA. Hadanny a kol. zkoumali jedenáct lidí, kteří přežili CA, kteří dostávali HBOT v roce 2015, a zjistili, že léčba významně zlepšila paměť, pozornost a výkonné funkce hodnocené pomocí NeuroTrax®, ověřené série psychologických testů. Nálezy korelovaly se zvýšenými aktivitami v příslušných oblastech mozku při zobrazování. Další výzkum byl doporučen, ale nikdy nebyl proveden. Kromě těchto údajů existují případy HBOT po CA v důsledku otravy oxidem uhelnatým, ale zaměřují se na léčbu této intoxikace jako takové, nikoli na jiné účinky. Je zajímavé, že se také ukázalo, že HBOT stimuluje regeneraci funkce periferních nervů po poranění mozku, potenciálně inhibuje rozvoj polyneuropatie a/nebo zlepšuje motorické funkce po CA.

Hodnocení účinků HBOT: Z hlediska hodnocení účinků HBOT přichází v úvahu kromě zmíněných psychologických funkčních testů několik způsobů měření navrhovaných molekulárně terapeutických účinků. Například bylo navrženo několik biomarkerů, jako jsou metaloproteázy, VEGF, HIFla, laminin-5 nebo interleukiny. Navíc je třeba vzít v úvahu obecnou heterogenitu a rozdíly regionální cerebrální oxygenace (rSO2). Techniky, jako je blízko-infračervená spektroskopie (NIRS), v minulosti prokázaly schopnost detekovat okysličovací reakce mozku během po CA a KPR. Dosud není známo, zda NIRS může zobrazovat účinky HBOT, ale pomocí něj by mohla být vyhodnocena hypotéza „selektivní neuronální zranitelnosti“. A konečně, endoteliální dysfunkce, která se vyskytuje u pacientů s CA, by mohla být hodnocena pomocí neinvazivních funkčních testů a biomarkerů endoteliální funkce, aby se znázornil potenciální zlepšující účinek HBOT.

Mezery ve znalostech:

Nedostatek údajů o HBOT u pacientů bezprostředně po ROSC: Nebyla provedena žádná randomizovaná kontrolovaná studie u lidí. Existuje naléhavá potřeba určit hodnotu HBOT v zátěži CA a post CA patologií. Nedostatečné údaje o HBOT u přeživších CA: Předběžné údaje o HBOT u přeživších CA jsou vzácné, nejsou robustní a vysoce heterogenní. Potřeba robustních srovnávacích dat od zdravých dobrovolníků: Základní hodnoty a potenciální normální dynamika výsledných hodnot musí být získány u jedinců, kteří nejsou spojeni s CA, aby byla správně interpretována získaná data od pacientů s CA / přeživších.

Experimentální design Cíle projektu: Toto je pilotní studie, která se zaměřuje na obecnou proveditelnost projektu. Měl by sloužit jako odrazový můstek pro velkou randomizovanou kontrolovanou studii. Kvůli značným nákladům a organizačnímu úsilí nutnému pro rozsáhlejší pokus je pilotní studie nezbytná jako důkaz koncepce předem. Cílem celého projektu je zjistit efekt HBOT v komplexním přístupu k resuscitační medicíně, včetně srovnání dat od zdravých dobrovolníků. Pilotní studie by měla objasnit proveditelnost (= primární výsledek; definovaný jako úspěšný nábor daného počtu jedinců a úspěšné provedení intervence HBOT) a potenciálně potřebné úpravy protokolu hlavní studie v každé větvi studie. Následující hlavní studie posoudí primární nulovou hypotézu „HBOT jakéhokoli poddruhu není spojena s příznivou dynamikou markerů zánětu“ spolu s několika dalšími sekundárními výsledky (pokud to bude v tomto pilotním projektu považováno za proveditelné).

Sekundární výsledky zahrnují proveditelnost integrace intervence studie HBOT do probíhající klinické práce a úspěšné shromažďování dalších výsledných hodnot. Ty zahrnují (získané vždy před a po léčbě, s výjimkou kontrolních skupin): Základní charakteristiky (všichni pacienti a probandi; také včetně podrobností o CA); NIRS (pacienti na JIP po ROSC, neinvazivně) pro hodnocení regionální cerebrální saturace kyslíkem a jako prognostik po CA; PWV (všichni pacienti a probandi, neinvazivně): pro hodnocení arteriální tuhosti na začátku a po potenciálním dopadu intervence jako markeru remodelace cév a kvůli její vazbě na zánět a endoteliální dysfunkci; Laboratorní markery (všichni pacienti a probandi) pro biobanking (35 ml) včetně markerů navržených spolupracovníky studie a předchozí literaturou. Přežití do propuštění z nemocnice a 30 dnů a 6 měsíců; Neuropsychologické testování; neurologická funkce; Kvalita života související se zdravím. Všechny naměřené hodnoty vhodné pro sledování jsou – kromě časového bodu před HBOT – znovu hodnoceny po HBOT.

Metodika: Randomizovaná kontrolovaná pilotní studie ve vícefázovém režimu. Studijní kolektiv se skládá ze tří studijních větví: pacienti na jednotce intenzivní péče (JIP) po ROSC, zdraví dobrovolníci a přeživší CA. Pacienti na JIP: Kritéria pro zařazení: trvalá ROSC maximálně 24 hodin, hemodynamicky a respiračně dostatečně stabilní pro transport na HBOT. Kritéria vyloučení: traumatický CA, věk <18 let, těhotenství, (tenzní-) pneumotorax. Zdraví dobrovolníci: Kritéria pro zařazení: mohou sami přijít na místo studie. Kritéria vyloučení: věk <18 let, (podezření nebo žádoucí) těhotenství, známá chronická onemocnění, zejména známá klaustrofobie, anamnéza CA, pneumotorax v anamnéze, akutní nebo chronické onemocnění uší/nosů. Přeživší CA po propuštění z nemocnice: Kritéria pro zařazení: anamnéza CA od propuštění z nemocnice maximálně před 3 lety, schopni sami přijít na místo studie. Kritéria vyloučení: věk <18 let, (podezření nebo žádoucí) těhotenství, známá klaustrofobie, pneumotorax v anamnéze, akutní nebo chronické onemocnění uší/nosů. Každé rameno studie se skládá ze tří skupin (jedna nepodstoupila intervenci, jedna dostávala HBOT pouze jednou, druhá dostávala HBOT vícekrát).

Intervence je definována jako HBOT (prováděná rutinním způsobem, který je ve výzkumném zařízení dobře zaveden). Podrobnosti o sezeních HBOT s přivítáním pacienta atd. nelze v tomto krátkém přehledu studie podrobně popsat.

Rizika a etika: Opakovaně bylo prokázáno, že HBOT poskytuje antioxidační účinky a vyvažuje negativní vlastnosti. HBOT byla proto popsána jako bezpečná díky své rovnováze mezi oxidací a antioxidací. Po celou dobu je zajištěn bezpečný nácvik transportu pacienta na JIP do hyperbarické komory a jeho průběžné sledování během příprav i samotné léčby a zajištěno personálem JIP. Mechanická ventilace a různé potenciálně nezbytné léčby pacientů na JIP byly také rozhodnuty Evropským výborem pro hyperbarickou medicínu jako proveditelné a bezpečné v hyperbarických stavech. Požadovaný tlak (2 ATM) se v minulosti ukázal jako bezpečný s pozoruhodně nízkým výskytem vedlejších účinků. Minulé výzkumné snahy také ukázaly, že začlenění zdravých dobrovolníků je proveditelné a bezpečné. Již bylo získáno kladné hlasování příslušné etické komise výzkumné instituce v antverpském velitelství.