En omfattende evaluering av hyperbar oksygenterapi i gjenopplivningsmedisin - en pilotstudie (HOT-RESUS 1-forsøk) (HOT-RESUS 1)

Hjertestans (CA) som krever hjerte-lunge-redning (HLR) gir for tiden en overlevelsesrate på rundt 8 % i Europa. Den mye lavere prosentandelen av pasienter som skrives ut fra sykehus med et gunstig nevrologisk resultat eller med en tilfredsstillende grad av daglig livskvalitet viser fortsatt rom for forbedring i post-CA-omsorgen. Det såkalte post-CA-syndromet etter retur av spontan sirkulasjon (ROSC) krever en multidisiplinær behandling på en koordinert måte. Til tross for jevne fremskritt innen dette svært spesifikke feltet av intensivmedisin, forblir både nevrologisk og psykologisk funksjonshemming etter CA fortsatt dyster med hypoksisk hjerneskade som hoveddeterminant (primær dødsårsak hos 68 % av CA-sykehus og 23 % av utenomsorgen). på sykehus CA [OHCA]), og den optimale behandlingstilnærmingen kan fortsatt mangle flere fordelaktige terapeutiske alternativer. Nevropatologien til anoksisk hjerneskade inkluderer nevral toksisitet, intracellulær kalsiumakkumulering, frie oksygenradikaler, eksitatorisk aminosyrefrigjøring, reperfusjonsskade og endotelial dysfunksjon, med en klinisk presentasjon gjennom svekkelse av visuelle, perseptive, ekspressive, kognitive og motoriske funksjoner eller psykologiske funksjoner. nød. Som uttalt av tidligere pasienter og pårørende, er disse funksjonelle resultatene av største betydning. Derfor ble Core Outcome Set for Cardiac Arrest (COSCA) utviklet.

Hyperoksi vs. hyperbar oksygeneringsterapi: Det virker intuitivt at en hypoksisk eller anoksisk tilstand som CA krever et hyperoksisk miljø for rekonvalesens. Imidlertid har hyperoksi vist seg å være skadelig, for det meste gjennom systemisk akkumulering av reaktive oksygenarter (ROS), som induserer oksidativt stress i cellulære strukturer, bidrar til skadelig celledysfunksjon og apoptose-induksjon, og til slutt fører til ugunstige nevrologiske utfall. Hyperoksi frarådes i gjeldende retningslinjer, men ikke definert eller beskrevet i detalj, og etterlater klinikere uten en klar anbefaling. Parallelt ble hyperbar oksygenbehandling (HBOT) i begynnelsen antatt å muliggjøre lignende effekter. Imidlertid ble HBOT sakte undersøkt mer detaljert, noe som førte til et paradokson: På den ene siden er de beskrevne skadelige effektene av hyperoksi kjent, på den andre siden ble HBOT vist å gi antioksidanteffekter, og balansere ut de negative egenskapene. HBOT har dermed blitt beskrevet som trygt på grunn av balansen mellom oksidasjon og antioksidasjon. Viktige molekylære endringer etter HBOT inkluderer en bevaring av mitokondrielle egenskaper (f.eks. gjennom oppregulering av ATP-produksjon), en reduksjon av nevroinflammatoriske prosesser (f.eks. gjennom redusert cytokinsekresjon), en oppregulering av angiogenese (f.eks. gjennom en oppregulering av cerebral blodstrøm og vaskulær endotelial vekstfaktor [VEGF], eller nedregulering av metalloproteinaser), undertrykkelse av nøytrofil-endotelial adhesjon, og den nevnte oppreguleringen av både ROS og antioksidanter. HBOT har vist seg å gjenopprette og øke perfusjon og oksygenering av utsatt vev, for å forbedre cerebral mikrosirkulasjon og stabilisere blod-hjerne-barrieren gjennom metalloproteaseregulering, og å redusere intrakranielt trykk og cerebralt ødem. Dessuten har det vært knyttet til flere veier som fører til en bevaring av nevralt vev og en reduksjon av apoptose, for eksempel vist via reduserte nivåer av hypoksi-induserbar faktor 1 alfa (HIF1α). HBOT har også vært knyttet til antiinflammatoriske effekter, for eksempel gjennom en reduksjon i tumornekrosefaktor alfa (TNFα) eller en hemming av akkumulering av leukocytter i iskemiske områder. Nevnte andre fordelaktige resultater av HBOT inkluderer forbedring av venstre ventrikkelfunksjon, eller induksjon av signifikante senolytiske effekter inkludert økende telomerlengde og clearance av senescentceller. HBOT har tidligere blitt brukt ganske vellykket i dyre- og menneskelige iskemiske slagpasienter for stimulering av et hyperoksisk miljø under iskemiske og reperfusjonsperioder, for eksempel ført til redusert infarktområde og nevronal dødsreduksjon. Det ble til og med demonstrert at kognitiv funksjon kunne forbedres, og det ble antatt at det kunne signal-indusere (gjen-)vekst av grå og hvit cerebral materie. Dessuten kan HBOT ha potensialet til å gjenvinne undertrykte psykologiske egenskaper som minner gjennom en kompleks mekanisme med økt oksygenering av hjernevev, eller til og med indusere en forbedret multitasking-ytelse hos friske frivillige. En nylig gjennomgang av virkningen av HBOT på kognitive funksjoner ga kontroversielle resultater, og avsluttet med en oppfordring om mer standardisert resultatevaluering.

Så langt har bare fire studier og en kasusrapport vurdert HBOT rundt CA: I 1952, Koch et al. beskrev et tilfelle av CA og cerebralt ødem som ble behandlet med HBOT "vellykket". Den gitte informasjonen mangler imidlertid detaljer og er svært utdatert. I 1982, Kapp et al. utsatt katter for CA og HBOT, og observerte en fordelaktig modifikasjon av funksjonssvikt og metabolske forstyrrelser. Rosenthal et al. viste i 2003 at HBOT kunne hemme nevronal død og forbedre nevrologiske utfall etter HLR i en hundemodell, og konkluderte med at HBOT har potensialet til å overvinne postresuscitativ leveringsavhengig cerebral iskemi. Av ytterste viktighet kunne forfatterne demonstrere at bare én eksponering for hyperbariske tilstander var tilstrekkelig til å vise en effekt, og de beviste at HBOT også er gunstig i en global iskemisk modell i motsetning til en kar-okkkludert modell som i de fleste studier dekker slagpasienter. Van Meter et al. vurderte HBOT under CA (og pågående hjerte-lunge-redning) i en svinemodell, og konkluderte med at frekvensen av vedvarende ROSC var høyere i en høydose HBOT-kur enn i en lavdose eller i kontroller. De samme forfatterne antok til og med at HBOT var potensielt mulig for en mer utbredt bruk hos CA-pasienter i fremtiden. Hadanny et al. undersøkte elleve menneskelige CA-overlevende som mottok HBOT i 2015, og fant at behandlingen betydelig forbedret hukommelse, oppmerksomhet og eksekutive funksjoner evaluert via NeuroTrax®, en validert psykologisk testserie. Funnene korrelerte med økte aktiviteter i de respektive hjerneområdene ved bildediagnostikk. Ytterligere forskning ble anbefalt, men aldri utført. Bortsett fra disse dataene eksisterer det tilfeller på HBOT etter CA på grunn av karbonmonoksidforgiftning, men fokuserer på behandlingen av denne forgiftningen i seg selv og ikke på andre effekter. Interessant nok ble HBOT også vist å stimulere regenerering av perifer nervefunksjon etter hjerneskade, potensielt hemme utviklingen av polynevropati og/eller forbedre motorisk funksjon etter CA.

Vurdere HBOT-effekter: Når det gjelder å vurdere effektene av HBOT, kommer man, bortsett fra de nevnte psykologiske funksjonstestene, flere måter å måle de foreslåtte molekylærterapeutiske effektene på. For eksempel har flere biomarkører blitt foreslått, slik som metalloproteaser, VEGF, HIF1α, laminin-5 eller interleukiner. Dessuten må en generell heterogenitet og forskjeller i regional cerebral oksygenering (rSO2) tas i betraktning. Teknikker som nær-infrarød spektroskopi (NIRS) har tidligere vist evnen til å oppdage oksygeneringsresponser i hjernen under en etter CA og HLR. Det er ennå ikke kjent om NIRS kan skildre HBOT-effekter, men en hypotese om "selektiv nevronal sårbarhet" kan vurderes gjennom den. Til slutt kan endotelial dysfunksjon som er rapportert å forekomme hos CA-pasienter, vurderes via ikke-invasive funksjonstester og biomarkører for endotelfunksjon for å skildre den potensielle forbedringseffekten av HBOT.

Kunnskapshull:

Mangel på data om HBOT hos pasienter umiddelbart etter ROSC: Ingen randomisert kontrollert studie på mennesker er utført. Det er et presserende behov for å bestemme verdien av HBOT i byrden av CA og post CA patologier. Utilstrekkelige data om HBOT hos CA-overlevende: Foreløpige data om HBOT hos CA-overlevende er knappe, ikke robuste og svært heterogene. Behov for robuste sammenligningsdata fra friske frivillige: Grunnlinjeverdier og potensiell normal dynamikk av utfallsverdiene må innhentes hos individer som ikke er assosiert med CA for å tolke innhentede data fra CA-pasienter/overlevende korrekt.

Eksperimentell design Prosjektmål: Dette er en pilotstudie som tar sikte på generell prosjektgjennomførbarhet. Det skal tjene som et springbrett for en stor randomisert kontrollert studie. På grunn av betydelige kostnader og organisatorisk innsats som er nødvendig for et større forsøk, er pilotstudien nødvendig som et proof of concept på forhånd. Målet med det overordnede prosjektet er å bestemme effekten av HBOT i en helhetlig tilnærming til gjenopplivningsmedisin, inkludert sammenligningsdata fra friske frivillige. Pilotstudien bør avklare gjennomførbarhet (= primært resultat; definert som vellykket rekruttering av det gitte antallet individer og vellykket gjennomføring av HBOT-intervensjonen) og potensielt nødvendige tilpasninger til hovedstudieprotokollen i hver studiearm. Følgende hovedstudie vil vurdere den primære nullhypotesen "HBOT av enhver undertype er ikke assosiert med en fordelaktig dynamikk i markører for betennelse" blant vurdering av flere andre sekundære utfall (hvis det anses som mulig i denne piloten).

Sekundære utfall inkluderer muligheten for å integrere HBOT-studieintervensjonen i det pågående kliniske arbeidet, og vellykket innsamling av ytterligere utfallsverdier. Disse inkluderer (alltid innhentet før og etter behandling, bortsett fra kontrollgruppene): Baseline-karakteristikker (alle pasienter og probands; også inkludert CA-detaljer); NIRS (ICU-pasienter etter ROSC, ikke-invasivt) for vurdering av regional cerebral oksygenmetning og som en prognostator etter CA; PWV (alle pasienter og probands, ikke-invasivt): for vurdering av arteriell stivhet ved baseline og etter en potensiell effekt av intervensjonen som en markør for karremodellering og på grunn av dens kobling til betennelse og endoteldysfunksjon; Laboratoriemarkører (alle pasienter og probands) for biobanking (35 ml) inkludert markører foreslått av studiesamarbeidspartnerne og tidligere litteratur. Overlevelse til sykehusutskrivning og 30 dager og 6 måneder; Nevropsykologisk testing; Nevrologisk funksjon; Helserelatert livskvalitet. Alle målte verdier som er kvalifisert for oppfølging blir - i tillegg til tidspunktet før HBOT - vurdert på nytt etter HBOT.

Metodikk: Randomisert kontrollert pilotforsøk på en flerfasemåte. Studiekollektivet består av tre studiearmer: intensivavdelingspasienter (ICU) etter ROSC, friske frivillige og overlevende fra CA. ICU-pasienter: Inklusjonskriterier: vedvarende ROSC siden maksimalt 24 timer, hemodynamisk og respiratorisk stabil nok for transport til HBOT. Eksklusjonskriterier: traumatisk CA, alder <18 år, graviditet, (tensjons-) pneumothorax. Friske frivillige: Inkluderingskriterier: kan selv komme til studiestedet. Eksklusjonskriterier: alder <18 år, (mistenkt eller ønsket) graviditet, kjente kroniske sykdommer, spesielt kjent klaustrofobi, historie med CA, historie med pneumothorax, akutt eller kronisk øre/nesetilstand. CA-overlevende etter sykehusutskrivning: Inklusjonskriterier: historikk med CA fra sykehusutskrivning opp til maksimalt 3 år siden, i stand til å komme til studiestedet selv. Eksklusjonskriterier: alder <18 år, (mistenkt eller ønsket) graviditet, kjent klaustrofobi, historie med pneumothorax, akutt eller kronisk øre-/nesetilstand. Hver studiearm består av tre grupper (en som ikke mottar intervensjonen, en som bare mottar HBOT én gang, en som mottar HBOT flere ganger).

Intervensjonen er definert som HBOT (utføres på rutinemessig måte som er godt etablert ved forskningsanlegget). Detaljene i HBOT-sesjonene med velkomst av pasient etc. kan ikke beskrives i detalj i denne korte studieoversikten.

Risikoer og etikk: HBOT ble gjentatte ganger vist å gi antioksidanteffekter, som balanserer ut de negative egenskapene. HBOT har derfor blitt beskrevet som trygt på grunn av balansen mellom oksidasjon og antioksidasjon. En sikker praksis med å transportere ICU-pasienten til hyperbarisk kammer og overvåke dem kontinuerlig under forberedelser og selve behandlingen er gitt til enhver tid og gitt av ICU-personalet. Mekanisk ventilasjon og ulike potensielt nødvendige behandlinger av ICU-pasienter har blitt besluttet å være gjennomførbare og sikre under hyperbariske tilstander, også av European Committee for Hyperbaric Medicine. Ønsket trykk (2 ATM), har tidligere vist seg å være trygt med en bemerkelsesverdig lav forekomst av bivirkninger. Også tidligere forskningsinnsats har vist at inkludering av friske frivillige er både gjennomførbart og trygt. En positiv stemme fra den respektive etiske komiteen til forskningsinstitusjonen i Antwerpen er allerede oppnådd.