Комплексная оценка гипербарической оксигенотерапии в реаниматологии — пилотное исследование (испытание HOT-RESUS 1) (HOT-RESUS 1)

Остановка сердца (CA), требующая сердечно-легочной реанимации (CPR), в настоящее время приводит к выживаемости около 8% в Европе. Гораздо более низкий процент пациентов, выписанных из стационара с благоприятным неврологическим исходом или с удовлетворительным уровнем качества повседневной жизни, по-прежнему указывает на возможность улучшения ухода за пациентами после КА. Так называемый пост-КА синдром после восстановления спонтанного кровообращения (ВСК) требует междисциплинарного скоординированного лечения. Несмотря на неуклонный прогресс в этой очень специфической области медицины интенсивной терапии, как неврологическая, так и психологическая инвалидность после СА по-прежнему остаются удручающими, при этом гипоксическое повреждение головного мозга является основной детерминантой (основной причиной смерти в 68 % внутрибольничных СА и 23 % амбулаторных). внутрибольничной СА [OHCA]), и в оптимальном подходе к лечению могут отсутствовать дополнительные полезные терапевтические возможности. Невропатология аноксического поражения головного мозга включает нейротоксичность, накопление внутриклеточного кальция, свободные радикалы кислорода, высвобождение возбуждающих аминокислот, реперфузионное повреждение и эндотелиальную дисфункцию с клиническими проявлениями в виде нарушений зрительных, перцептивных, выразительных, когнитивных и двигательных функций или психологических нарушений. бедствие. По словам бывших пациентов и родственников, эти функциональные результаты имеют первостепенное значение. Поэтому был разработан набор основных исходов для остановки сердца (COSCA).

Гипероксия по сравнению с терапией гипербарической оксигенацией: Интуитивно кажется, что гипоксическое или аноксическое состояние, такое как CA, требует гипероксической среды для выздоровления. Однако было доказано, что гипероксия вредна, в основном из-за системного накопления активных форм кислорода (АФК), вызывая окислительный стресс в клеточных структурах, способствуя вредной клеточной дисфункции и индукции апоптоза и, наконец, приводя к неблагоприятным неврологическим последствиям. Гипероксия не рекомендуется в текущих руководствах, но не определена и не описана подробно, что оставляет клиницистов без четких рекомендаций. Параллельно с этим изначально считалось, что гипербарическая оксигенотерапия (ГБО) способствует аналогичным эффектам. Однако затем ГБО постепенно изучали более подробно, что привело к парадоксу: с одной стороны, известны описанные вредные эффекты гипероксии, с другой стороны, было показано, что ГБО оказывает антиоксидантное действие, уравновешивая негативные свойства. Таким образом, ГБО была описана как безопасная из-за ее баланса между окислением и антиокислением. Ключевые молекулярные изменения после ГБО включают сохранение митохондриальных свойств (например, за счет повышения продукции АТФ), уменьшение нейровоспалительных процессов (например, за счет снижения секреции цитокинов), усиление ангиогенеза (например, за счет усиления мозгового кровотока и фактор роста эндотелия сосудов [VEGF] или подавление металлопротеиназ), подавление нейтрофильно-эндотелиальной адгезии и упомянутое усиление как АФК, так и антиоксидантов. Было показано, что ГБО восстанавливает и увеличивает перфузию и оксигенацию тканей, подверженных риску, улучшает микроциркуляцию головного мозга и стабилизирует гематоэнцефалический барьер посредством регуляции металлопротеаз, а также снижает внутричерепное давление и отек головного мозга. Более того, это было связано с несколькими путями, ведущими к сохранению нервной ткани и уменьшению апоптоза, например, проявляющемуся через снижение уровней индуцируемого гипоксией фактора 1 альфа (HIF1α). ГБО также была связана с противовоспалительным действием, например, за счет снижения фактора некроза опухоли альфа (TNFα) или ингибирования накопления лейкоцитов в ишемизированных областях. Упомянутые другие полезные результаты ГБО включают улучшение функции левого желудочка или индукцию значительных сенолитических эффектов, включая увеличение длины теломер и клиренса стареющих клеток. В прошлом ГБО довольно успешно применялась у животных и людей, перенесших ишемический инсульт, для стимуляции гипероксической среды в периоды ишемии и реперфузии, что, например, приводило к уменьшению площади инфаркта и уменьшению гибели нейронов. Было даже продемонстрировано, что когнитивная функция может быть улучшена, и была выдвинута гипотеза, что это может сигнализировать и индуцировать (повторный) рост серого и белого мозгового вещества. Кроме того, ГБО может иметь потенциал для восстановления подавленных психологических свойств, таких как воспоминания, посредством сложного механизма повышения оксигенации тканей головного мозга или даже для улучшения многозадачности у здоровых добровольцев. Недавний обзор влияния ГБО на когнитивные функции дал противоречивые результаты, в заключение которых содержится призыв к более стандартизированной оценке результатов.

До сих пор только четыре исследования и один отчет о клиническом случае оценивали ГБО вокруг ЦА: в 1952 г. Koch et al. описали случай «успешного» лечения СА и отека головного мозга с помощью ГБО. Однако приведенная информация недостаточно детализирована и сильно устарела. В 1982 г. Капп и соавт. подвергали кошек СА и ГБО, наблюдая благоприятную модификацию функциональных нарушений и метаболических нарушений. Розенталь и др. показали в 2003 году, что ГБО может ингибировать гибель нейронов и улучшить неврологические исходы после СЛР на модели собак, сделав вывод, что ГБО обладает потенциалом преодоления постреанимационной ишемии головного мозга, зависящей от родов. Чрезвычайно важно, что авторы смогли продемонстрировать, что только одно воздействие гипербарических условий было достаточным для проявления эффекта, и они доказали, что ГБО также полезна в модели с глобальной ишемией, в отличие от модели с окклюзией сосудов, как в большинстве исследований. охватывает больных, перенесших инсульт. Ван Метер и др. оценили ГБО во время СА (и продолжающейся сердечно-легочной реанимации) на модели свиней и пришли к выводу, что частота устойчивого ROSC была выше в режиме высоких доз ГБО, чем в режиме низких доз или в контроле. Те же авторы даже выдвинули гипотезу о потенциальной возможности более широкого применения ГБО у пациентов с ХА в будущем. Хаданни и др. исследовали одиннадцать человек, перенесших СА, получавших ГБО в 2015 году, и обнаружили, что лечение значительно улучшило память, внимание и исполнительные функции, оцениваемые с помощью NeuroTrax®, проверенной серии психологических тестов. Результаты коррелировали с повышенной активностью в соответствующих областях мозга при визуализации. Было рекомендовано дальнейшее исследование, но оно так и не было проведено. Помимо этих данных, существуют случаи ГБО после КА в связи с отравлением угарным газом, но они сосредоточены на лечении этой интоксикации как таковой, а не на других последствиях. Интересно, что ГБО также стимулирует регенерацию функции периферических нервов после черепно-мозговой травмы, потенциально подавляя развитие полинейропатии и/или улучшая двигательную функцию после СА.

Оценка эффектов ГБО: С точки зрения оценки эффектов ГБО, помимо упомянутых психологических функциональных тестов, на ум приходят несколько способов измерения предлагаемых молекулярных терапевтических эффектов. Например, было предложено несколько биомаркеров, таких как металлопротеазы, VEGF, HIF1α, ламинин-5 или интерлейкины. Кроме того, необходимо учитывать общую неоднородность и различия регионарной церебральной оксигенации (rSO2). Такие методы, как спектроскопия ближнего инфракрасного диапазона (NIRS), в прошлом продемонстрировали способность обнаруживать реакцию оксигенации мозга во время после СА и СЛР. Пока неизвестно, может ли NIRS отображать эффекты HBOT, но с его помощью можно оценить гипотезу «избирательной уязвимости нейронов». Наконец, эндотелиальная дисфункция, которая, как сообщается, возникает у пациентов с СА, может быть оценена с помощью неинвазивных функциональных тестов и биомаркеров эндотелиальной функции, чтобы отобразить потенциальный улучшающий эффект ГБО.

Пробелы в знаниях:

Отсутствие данных о ГБО у пациентов сразу после ROSC: рандомизированных контролируемых исследований у людей не проводилось. Необходимо срочно определить значение ГБО в бремени КА и постКА патологий. Недостаточно данных о ГБО у выживших после СА. Предварительные данные о ГБО у выживших после СА скудны, ненадежны и крайне неоднородны. Необходимость надежных сравнительных данных от здоровых добровольцев: исходные значения и потенциальная нормальная динамика исходов должны быть получены у лиц, не связанных с СА, для правильной интерпретации полученных данных от пациентов с СА/выживших.

Экспериментальный дизайн Цели проекта: Это экспериментальное исследование, целью которого является общая осуществимость проекта. Это должно послужить отправной точкой для большого рандомизированного контролируемого исследования. В связи со значительными затратами и организационными усилиями, необходимыми для более крупного испытания, пилотное исследование необходимо в качестве предварительной проверки концепции. Целью всего проекта является определение влияния ГБО в комплексном подходе к реаниматологии, включая сравнительные данные здоровых добровольцев. Пилотное исследование должно прояснить осуществимость (= первичный результат, определяемый как успешный набор заданного числа людей и успешное проведение вмешательства HBOT) и потенциально необходимые адаптации к основному протоколу исследования в каждой исследовательской группе. Следующее основное исследование будет оценивать первичную нулевую гипотезу «ГБО любого подвида не связано с благоприятной динамикой маркеров воспаления» среди оценки нескольких других вторичных результатов (если это будет сочтено возможным в этом пилотном проекте).

Вторичные результаты включают возможность интеграции исследования HBOT в текущую клиническую работу и успешный сбор дополнительных значений результатов. К ним относятся (всегда полученные до и после лечения, за исключением контрольных групп): Исходные характеристики (все пациенты и пробанды; также включая детали СА); NIRS (пациенты в ОИТ после ROSC, неинвазивно) для оценки регионарного церебрального насыщения кислородом и в качестве прогностического показателя после СА; PWV (все пациенты и пробанды, неинвазивно): для оценки жесткости артерий на исходном уровне и после потенциального воздействия вмешательства в качестве маркера ремоделирования сосудов и в связи с его связью с воспалением и эндотелиальной дисфункцией; Лабораторные маркеры (для всех пациентов и пробандов) для биобанкинга (35 мл), включая маркеры, предложенные соавторами исследования и из предыдущей литературы. Выживаемость до выписки из стационара и 30 дней и 6 месяцев; нейропсихологическое тестирование; Неврологическая функция; Качество жизни, связанное со здоровьем. Все измеренные значения, подходящие для последующего наблюдения, в дополнение к моменту времени до ГБО оцениваются снова после ГБО.

Методология: рандомизированное контролируемое многоэтапное пилотное исследование. Коллектив исследования состоит из трех групп исследования: пациенты отделения интенсивной терапии (ОИТ) после ROSC, здоровые добровольцы и выжившие после КА. Пациенты ОИТ: Критерии включения: устойчивый ROSC в течение максимум 24 часов, гемодинамика и дыхание достаточно стабильны для транспортировки в HBOT. Критерии исключения: травматическая СА, возраст до 18 лет, беременность, (напряженный) пневмоторакс. Здоровые добровольцы: Критерии включения: возможность самостоятельно приехать на место исследования. Критерии исключения: возраст <18 лет, беременность (предполагаемая или желательная), известные хронические заболевания, особенно известная клаустрофобия, СА в анамнезе, пневмоторакс в анамнезе, острое или хроническое заболевание уха/носа. Пациенты, перенесшие СА после выписки из больницы: Критерии включения: история СА с момента выписки из больницы максимум до 3 лет назад, возможность самостоятельно приехать в место исследования. Критерии исключения: возраст <18 лет, беременность (предполагаемая или желаемая), известная клаустрофобия, пневмоторакс в анамнезе, острое или хроническое заболевание уха/носа. Каждая исследовательская группа состоит из трех групп (одна не получает вмешательства, одна получает ГБО только один раз, одна получает ГБО несколько раз).

Вмешательство определяется как ГБО (выполняется рутинным способом, хорошо зарекомендовавшим себя в исследовательском центре). Детали сеансов ГБО с приветствием пациента и т. д. не могут быть подробно описаны в этом кратком обзоре исследования.

Риски и этика. Неоднократно было показано, что ГБО оказывает антиоксидантное действие, уравновешивая негативные свойства. Поэтому HBOT был описан как безопасный из-за его баланса между окислением и антиокислением. Безопасная практика транспортировки пациента из отделения интенсивной терапии в гипербарическую камеру и непрерывное наблюдение за ним во время подготовки и самого лечения проводится постоянно и обеспечивается персоналом отделения интенсивной терапии. Механическая вентиляция легких и различные потенциально необходимые методы лечения пациентов отделения интенсивной терапии были признаны возможными и безопасными в гипербарических условиях, также Европейским комитетом по гипербарической медицине. В прошлом было показано, что желаемое давление (2 атм.) является безопасным с удивительно низкой частотой побочных эффектов. Кроме того, прошлые исследования показали, что включение здоровых добровольцев возможно и безопасно. Уже получено положительное голосование соответствующего комитета по этике исследовательского учреждения в штаб-квартире Антверпена.