Eine umfassende Bewertung der hyperbaren Sauerstofftherapie in der Reanimationsmedizin – eine Pilotstudie (HOT-RESUS 1 Trial) (HOT-RESUS 1)

Ein Herzstillstand (CA), der eine Herz-Lungen-Wiederbelebung (HLW) erfordert, führt derzeit zu einer Überlebensrate von etwa 8 % in Europa. Der deutlich geringere Prozentsatz von Patienten, die mit einem günstigen neurologischen Ergebnis oder mit einer zufriedenstellenden Lebensqualität aus dem Krankenhaus entlassen werden, zeigt noch Verbesserungspotenzial in der Post-CA-Versorgung. Das sogenannte Post-CA-Syndrom nach Rückkehr der spontanen Zirkulation (ROSC) erfordert ein koordiniertes multidisziplinäres Management. Trotz stetiger Fortschritte in diesem sehr spezifischen Bereich der Intensivmedizin bleiben sowohl neurologische als auch psychische Behinderungen nach CA immer noch düster, wobei hypoxische Hirnverletzungen die Hauptursache sind (primäre Todesursache bei 68 % der im Krankenhaus behandelten CA und 23 % der ambulanten Patienten). of-hospital CA [OHCA]), und dem optimalen Behandlungsansatz fehlen möglicherweise noch weitere vorteilhafte Therapieoptionen. Die Neuropathologie der anoxischen Hirnschädigung umfasst neurale Toxizität, intrazelluläre Kalziumansammlung, freie Sauerstoffradikale, Freisetzung exzitatorischer Aminosäuren, Reperfusionsschädigung und endotheliale Dysfunktion, mit einer klinischen Präsentation durch Beeinträchtigung der visuellen, perzeptiven, expressiven, kognitiven und motorischen Funktionen oder der Psyche Not. Wie von ehemaligen Patienten und Angehörigen geäußert, sind diese funktionellen Ergebnisse von größter Bedeutung. Daher wurde das Core Outcome Set for Cardiac Arrest (COSCA) entwickelt.

Hyperoxie vs. hyperbare Oxygenierungstherapie: Es scheint intuitiv, dass ein hypoxischer oder anoxischer Zustand wie CA eine hyperoxische Umgebung für die Genesung erfordert. Hyperoxie hat sich jedoch als schädlich erwiesen, hauptsächlich durch systemische Akkumulation reaktiver Sauerstoffspezies (ROS), die oxidativen Stress in Zellstrukturen induziert, zu schädlichen Zellstörungen und Apoptoseinduktion beiträgt und schließlich zu ungünstigen neurologischen Ergebnissen führt. Von Hyperoxie wird in den aktuellen Leitlinien abgeraten, sie ist jedoch nicht im Detail definiert oder beschrieben, sodass Kliniker keine klare Empfehlung haben. Parallel dazu wurde angenommen, dass die hyperbare Sauerstofftherapie (HBOT) in ihren Anfängen ähnliche Wirkungen ermöglicht. Allerdings wurde HBOT dann langsam genauer erforscht, was zu einem Paradoxon führte: Auf der einen Seite sind die beschriebenen schädlichen Wirkungen der Hyperoxie bekannt, auf der anderen Seite wurde gezeigt, dass HBOT eine antioxidative Wirkung hat, die die negativen Eigenschaften ausgleicht. HBOT wurde daher aufgrund seines Gleichgewichts zwischen Oxidation und Antioxidation als sicher beschrieben. Zu den wichtigsten molekularen Veränderungen nach HBOT gehören eine Erhaltung der mitochondrialen Eigenschaften (z. B. durch Hochregulierung der ATP-Produktion), eine Verringerung neuroinflammatorischer Prozesse (z. B. durch verringerte Zytokinsekretion), eine Hochregulierung der Angiogenese (z. B. durch eine Hochregulierung des zerebralen Blutflusses und vaskulärer Endothel-Wachstumsfaktor [VEGF] oder Herunterregulierung von Metalloproteinasen), Unterdrückung der Neutrophilen-Endothel-Adhäsion und die erwähnte Hochregulierung sowohl von ROS als auch von Antioxidantien. Es wurde gezeigt, dass HBOT die Durchblutung und Sauerstoffversorgung von gefährdetem Gewebe wiederherstellt und erhöht, die zerebrale Mikrozirkulation verbessert und die Blut-Hirn-Schranke durch Metalloprotease-Regulierung stabilisiert und den intrakraniellen Druck und das zerebrale Ödem verringert. Darüber hinaus wurde es mit mehreren Signalwegen in Verbindung gebracht, die zu einer Erhaltung des neuralen Gewebes und einer Verringerung der Apoptose führen, was beispielsweise durch verringerte Spiegel des Hypoxie-induzierbaren Faktors 1 alpha (HIF1α) gezeigt wird. HBOT wurde auch mit entzündungshemmenden Wirkungen in Verbindung gebracht, beispielsweise durch eine Abnahme des Tumornekrosefaktors alpha (TNFα) oder eine Hemmung der Ansammlung von Leukozyten in ischämischen Bereichen. Erwähnenswerte andere vorteilhafte Ergebnisse der HBOT umfassen die Verbesserung der linksventrikulären Funktion oder die Induktion signifikanter senolytischer Wirkungen, einschließlich einer Erhöhung der Telomerlänge und der Clearance von seneszenten Zellen. HBOT wurde in der Vergangenheit ziemlich erfolgreich bei tierischen und menschlichen Patienten mit ischämischem Schlaganfall zur Stimulierung einer hyperoxischen Umgebung während ischämischer und Reperfusionsperioden verwendet, was beispielsweise zu einer reduzierten Infarktfläche und einer Verringerung des neuronalen Todes führte. Es wurde sogar gezeigt, dass die kognitive Funktion verbessert werden könnte, und es wurde die Hypothese aufgestellt, dass es das (Wieder-)Wachstum von grauer und weißer Hirnsubstanz signalisieren könnte. Darüber hinaus könnte HBOT das Potenzial haben, unterdrückte psychologische Eigenschaften wie Erinnerungen durch einen komplexen Mechanismus der erhöhten Sauerstoffversorgung des Gehirngewebes wiederzugewinnen oder sogar eine verbesserte Multitasking-Leistung bei gesunden Freiwilligen zu induzieren. Eine kürzlich erschienene Übersicht über die Auswirkungen der HBOT auf kognitive Funktionen lieferte kontroverse Ergebnisse und endete mit der Forderung nach einer standardisierten Ergebnisbewertung.

Bisher haben nur vier Studien und ein Fallbericht HBOT um CA bewertet: 1952, Koch et al. beschrieb einen Fall von CA und Hirnödem, der mit HBOT "erfolgreich" behandelt wurde. Allerdings fehlt es den gegebenen Informationen an Details und sie sind stark veraltet. 1982 haben Kapp et al. setzten Katzen CA und HBOT aus und beobachteten eine vorteilhafte Modifikation der funktionellen Beeinträchtigung und metabolischen Störungen. Rosenthalet al. zeigten im Jahr 2003, dass HBOT den neuronalen Tod hemmen und die neurologischen Ergebnisse nach CPR in einem Hundemodell verbessern kann, und kamen zu dem Schluss, dass HBOT das Potenzial hat, die postreanimationsabhängige zerebrale Ischämie zu überwinden. Von größter Bedeutung war, dass die Autoren zeigen konnten, dass nur eine Exposition gegenüber hyperbaren Bedingungen ausreichte, um eine Wirkung zu zeigen, und sie bewiesen, dass HBOT auch in einem global ischämischen Modell vorteilhaft ist, im Gegensatz zu einem gefäßverschlossenen Modell, wie es in den meisten Studien der Fall ist Schlaganfallpatienten abdecken. Van Meter et al. bewerteten HBOT während CA (und laufender kardiopulmonaler Reanimation) in einem Schweinemodell und kamen zu dem Schluss, dass die Rate anhaltender ROSC bei einem hochdosierten HBOT-Regime höher war als bei einem niedrig dosierten oder bei Kontrollen. Dieselben Autoren stellten sogar die Hypothese auf, dass die HBOT in Zukunft möglicherweise für eine breitere Anwendung bei CA-Patienten geeignet ist. Hadanny et al. untersuchten elf menschliche CA-Überlebende, die HBOT im Jahr 2015 erhielten, und stellten fest, dass die Behandlung das Gedächtnis, die Aufmerksamkeit und die exekutiven Funktionen, die mit NeuroTrax®, einer validierten psychologischen Testreihe, bewertet wurden, signifikant verbesserte. Die Befunde korrelierten mit erhöhten Aktivitäten in den jeweiligen Hirnarealen in der Bildgebung. Weitere Untersuchungen wurden empfohlen, aber nie durchgeführt. Abgesehen von diesen Daten gibt es Fälle von HBOT nach CA aufgrund einer Kohlenmonoxidvergiftung, die sich jedoch auf die Behandlung dieser Intoxikation an sich und nicht auf andere Wirkungen konzentrieren. Interessanterweise wurde auch gezeigt, dass HBOT die Regeneration der peripheren Nervenfunktion nach einer Hirnverletzung stimuliert, möglicherweise die Entwicklung einer Polyneuropathie hemmt und/oder die motorische Funktion nach CA verbessert.

Bewertung der HBOT-Effekte: Zur Bewertung der HBOT-Effekte kommen neben den erwähnten psychologischen Funktionstests mehrere Möglichkeiten in Betracht, die vorgeschlagenen molekulartherapeutischen Effekte zu messen. Beispielsweise wurden mehrere Biomarker vorgeschlagen, wie Metalloproteasen, VEGF, HIF1α, Laminin-5 oder Interleukine. Außerdem müssen eine allgemeine Heterogenität und Unterschiede der regionalen zerebralen Oxygenierung (rSO2) berücksichtigt werden. Techniken wie die Nahinfrarot-Spektroskopie (NIRS) haben in der Vergangenheit die Fähigkeit gezeigt, Oxygenierungsreaktionen des Gehirns während einer Nach-CA und CPR zu erkennen. Es ist noch nicht bekannt, ob NIRS HBOT-Effekte abbilden kann, aber eine Hypothese einer „selektiven neuronalen Vulnerabilität“ könnte damit bewertet werden. Schließlich könnte eine endotheliale Dysfunktion, über die bei CA-Patienten berichtet wurde, durch nicht-invasive Funktionstests und Biomarker der Endothelfunktion bewertet werden, um die potenziell verbessernde Wirkung von HBOT darzustellen.

Wissenslücken:

Fehlende Daten zur HBOT bei Patienten unmittelbar nach ROSC: Es wurde keine randomisierte kontrollierte Studie am Menschen durchgeführt. Es besteht ein dringender Bedarf, den Wert der HBOT bei der Belastung durch CA- und Post-CA-Pathologien zu bestimmen. Unzureichende Daten zur HBOT bei CA-Überlebenden: Vorläufige Daten zur HBOT bei CA-Überlebenden sind rar, nicht robust und sehr heterogen. Bedarf an robusten Vergleichsdaten von gesunden Freiwilligen: Baseline-Werte und potenzielle normale Dynamik der Ergebniswerte müssen bei Personen erfasst werden, die nicht mit CA assoziiert sind, um die gewonnenen Daten von CA-Patienten / Überlebenden korrekt zu interpretieren.

Experimentelles Design Projektziele: Dies ist eine Pilotstudie, die auf die allgemeine Machbarkeit des Projekts abzielt. Es sollte als Sprungbrett für eine große randomisierte kontrollierte Studie dienen. Aufgrund des erheblichen Kosten- und Organisationsaufwands, der für eine größere Studie erforderlich ist, wird die Pilotstudie als Proof-of-Concept im Vorfeld benötigt. Ziel des Gesamtvorhabens ist es, die Wirkung der HBOT in einem umfassenden Ansatz der Reanimationsmedizin unter Einbeziehung von Vergleichsdaten gesunder Probanden zu ermitteln. Die Pilotstudie sollte die Machbarkeit (= primäres Ergebnis; definiert als erfolgreiche Rekrutierung der gegebenen Anzahl von Personen und erfolgreiche Durchführung der HBOT-Intervention) und möglicherweise erforderliche Anpassungen des Hauptstudienprotokolls in jedem Studienarm klären. In der folgenden Hauptstudie wird die primäre Nullhypothese „HBOT jeglicher Unterart ist nicht mit einer vorteilhaften Dynamik bei Entzündungsmarkern verbunden“ bewertet, neben der Bewertung mehrerer anderer sekundärer Ergebnisse (falls in diesem Pilotprojekt als möglich erachtet).

Zu den sekundären Ergebnissen gehören die Machbarkeit der Integration der HBOT-Studienintervention in die laufende klinische Arbeit und die erfolgreiche Erfassung weiterer Ergebniswerte. Dazu gehören (immer vor und nach der Behandlung erhoben, mit Ausnahme der Kontrollgruppen): Baseline-Merkmale (alle Patienten & Probanden; auch einschließlich CA-Details); NIRS (Intensivpatienten nach ROSC, nichtinvasiv) zur Beurteilung der regionalen zerebralen Sauerstoffsättigung und als Prognostiker nach CA; PWV (alle Patienten und Probanden, nichtinvasiv): zur Beurteilung der arteriellen Steifheit zu Studienbeginn und nach einer möglichen Auswirkung des Eingriffs als Marker für die Gefäßumgestaltung und aufgrund ihrer Verbindung zu Entzündung und endothelialer Dysfunktion; Labormarker (alle Patienten und Probanden) für Biobanken (35 ml), einschließlich Marker, die von den Studienmitarbeitern und früherer Literatur vorgeschlagen wurden. Überleben bis zur Entlassung aus dem Krankenhaus und 30 Tage und 6 Monate; Neuropsychologische Tests; Neurologische Funktion; Gesundheitsbezogene Lebensqualität. Alle zur Nachsorge in Frage kommenden Messwerte werden – zusätzlich zum Zeitpunkt vor HBOT – nach HBOT erneut bewertet.

Methodik: Randomisierte kontrollierte Pilotstudie in einer mehrphasigen Weise. Das Studienkollektiv besteht aus drei Studienarmen: Intensivpatienten (ICU) nach ROSC, gesunde Probanden und Überlebende der CA. Intensivpatienten: Einschlusskriterien: anhaltende ROSC seit maximal 24 Stunden, hämodynamisch und respiratorisch stabil genug für den Transport zur HBOT. Ausschlusskriterien: traumatische CA, Alter <18 Jahre, Schwangerschaft, (Spannungs-)Pneumothorax. Gesunde Probanden: Einschlusskriterien: können selbst zum Studienort kommen. Ausschlusskriterien: Alter < 18 Jahre, (vermutete oder gewünschte) Schwangerschaft, bekannte chronische Erkrankungen, insbesondere bekannte Klaustrophobie, CA in der Anamnese, Pneumothorax in der Anamnese, akutes oder chronisches Ohr-/Nasenleiden. CA-Überlebende nach Krankenhausentlassung: Einschlusskriterien: CA-Vorgeschichte seit Krankenhausentlassung bis vor maximal 3 Jahren, in der Lage, selbst zum Studienort zu kommen. Ausschlusskriterien: Alter <18 Jahre, (vermutete oder gewünschte) Schwangerschaft, bekannte Klaustrophobie, Pneumothorax in der Anamnese, akute oder chronische Ohr-/Nasenerkrankung. Jeder Studienarm besteht aus drei Gruppen (eine Gruppe erhält keine Intervention, eine erhält HBOT nur einmal, eine erhält HBOT mehrfach).

Der Eingriff wird als HBOT (durchgeführt in der Routine, die in der Forschungseinrichtung etabliert ist) definiert. Die Details der HBOT-Sitzungen mit Begrüßung des Patienten etc. können in dieser kurzen Studienübersicht nicht im Detail beschrieben werden.

Risiken und Ethik: HBOT hat wiederholt gezeigt, dass es antioxidative Wirkungen hat und die negativen Eigenschaften ausgleicht. HBOT wurde daher aufgrund seines Gleichgewichts zwischen Oxidation und Antioxidation als sicher beschrieben. Eine sichere Praxis des Transports des Intensivpatienten zur Überdruckkammer und der kontinuierlichen Überwachung während der Vorbereitungen und der Behandlung selbst ist jederzeit gegeben und wird vom Personal der Intensivstation bereitgestellt. Die mechanische Beatmung und verschiedene potenziell notwendige Behandlungen von Intensivpatienten wurden auch vom Europäischen Komitee für Hyperbarmedizin als machbar und sicher unter hyperbaren Bedingungen eingestuft. Der gewünschte Druck (2 ATM) hat sich in der Vergangenheit als sicher mit bemerkenswert geringer Häufigkeit von Nebenwirkungen erwiesen. Außerdem haben frühere Forschungsbemühungen gezeigt, dass die Einbeziehung gesunder Freiwilliger sowohl machbar als auch sicher ist. Ein positives Votum der zuständigen Ethikkommission der Forschungseinrichtung in Antwerpen wurde bereits eingeholt.