同種幹細胞移植後の患者における維持療法としてのデシタビンおよびベネトクラクス治療
同種幹細胞移植後の高リスク骨髄性悪性腫瘍患者における維持療法としての毎週のデシタビンおよびベネトクラクス治療の第 1B/2A 相試験
調査の概要
詳細な説明
急性骨髄性白血病（AML）は、成人で最も一般的な急性白血病です。 60～80%の患者は寛解を達成できますが、再発率が高いため、強化治療が必要です。 残念ながら、AML患者の40％と骨髄異形成症候群患者の30％が同種SCT後に再発し、移植後に再発した患者の転帰は不良です。 したがって、移植後の再発の予防は依然として重要な関心事です。 低強度化学療法および/または標的療法による維持療法は、移植後の再発を軽減し、明らかな再発の前に残存する不顕性疾患を制御することが期待できる戦略の 1 つです。 移植後の維持戦略がさまざまな結果をもたらす中、標準治療による維持療法は依然として臨床上のニーズが満たされていません。
デシタビンや 5-アザシチジンなどの低メチル化剤 (HMA) と B 細胞リンパ腫 2 (BCL2) 阻害剤ベネトクラクスの併用により、移植不適格の AML 患者の管理が変革され、全生存期間 (OS) 中央値が 14.7 か月に改善されました。アザシチジンとプラセボの場合は9.6か月で、より顕著な血小板減少症が発生しました（グレード3および4の血小板減少症と好中球減少症がそれぞれ45％/38％、42％/28％で発生）。
最近の研究では、統合ストレス反応 (ISR) による AML 細胞の死へのプライミングを介して、HMA がベネトクラクスと協力するメカニズムが実証されました。 ISR 転写因子活性化転写因子 4 (ATF4) は、HMA 処理後数時間で上方制御され、次に BCL2 を分解するホルボール 12 ミリステート 13 アセテート誘導性タンパク質 1 (PMAIP1) (NOXA) を活性化します。ファミリーメンバーの骨髄性細胞白血病配列 1 (MCL1) は、BAX/BAK 媒介ミトコンドリア外膜透過化 (MOMP)、カスパーゼ放出、およびその後のアポトーシスを回避するために、HMA に曝露された悪性細胞の BCL2 への依存性を高めます。 アポトーシスへの不可逆的なステップは、BAX/BAK オリゴマーによるミトコンドリア外膜透過化 (MOMP) であり、カスパーゼ プロテアーゼを細胞内に放出します。アポトーシスへの移行は、BCL2 ファミリーの抗アポトーシス タンパク質 (ベネトクラクスの標的である BCL2 など) によって根本的に阻止されます。阻害。 このメカニズムは、ベネトクラクス媒介毒性に対して AML 芽球を刺激します。
厳密な薬理学的最適化により、デシタビン 5 mg/m2 を毎週投与し、デシタビン投与の 6 時間後にベネトクラクスを単回投与すると、正常な造血細胞への影響は限定的ですが疾患を制御できることが示されました。9 この新規な投与計画は、血液毒性を最小限に抑えながらデシタビン/ベネトクラクス抗白血病活性を最大化する可能性があり、同種SCT後の維持療法にとって魅力的な計画となる。
研究の種類
入学 (推定)
段階
- フェーズ2
- フェーズ 1
連絡先と場所
研究連絡先
- 名前：Benjamin Tomlinson, MD
- 電話番号：(216) 844-0139
- メール：Benjamin.tomlinson@uhhospitals.org
研究場所
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Ohio
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Cleveland、Ohio、アメリカ、44106
- 募集
- University Hospitals Seidman Cancer, Case Comprehensive Cancer Center
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コンタクト：
- Benjamin Tomlinson, MD
- メール：benjamin.tomlinson@uhhospitals.org
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Cleveland、Ohio、アメリカ、44106
- 募集
- Cleveland Clinic Taussig Cancer Center, Case Comprehensive Cancer Center
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主任研究者：
- Claudio Brunstein, MD
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コンタクト：
- Benjamin Tomlinson, MD
- 電話番号：216-844-0139
- メール：benjamin.tomlinson@uhhospitals.org
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
- 大人
- 高齢者
健康ボランティアの受け入れ
説明
包含基準:
移植後再発のリスクが高い急性骨髄性白血病、MDS、MDS/AML の診断は、以下によって特定されます。
- CIBMTR 疾病リスク指数 (DRI) による非常に高いまたは高いリスク、および/または ICC 2022 基準による有害リスク、および/または ICC 2022 基準による MDS/AML。
- CIBMTR DRI および/または IPSS-M > 0.510-12 および/または ICC 2022 基準による MDS/AML による非常に高いまたは高リスク。
- 移植前の骨髄穿刺および生検で骨髄骨髄芽球が 5% 未満で、循環芽球が存在しない。
- 参加者は、alloSCT を計画しているか、alloSCT を受けている必要があります。 あらゆるコンディショニング療法の強度または移植源 (MRD/MUD/Haplo/UCB) が許可されます。
- 参加者は18歳以上である必要があります。
- 総ビリルビン < 2.0 mg/dL (直接ビリルビン < 2 × ULN でなければならない既知のギルバート症候群の参加者を除く)。
- クレアチニンクリアランス (CrCl) > 30 ml/分。
- ECOG 0-1 のパフォーマンス ステータス。
- 被験者は理解する能力があり、書面によるインフォームドコンセント文書に署名し、研究関連の手順を完了する意欲がなければなりません。
参加者は、alloSCT の前後に登録できます。 参加者は移植後 40 日までに登録する必要があり、維持研究治療を開始するには次の AlloHSCT 後の参加基準を満たす必要があります。
- 生着の成功は、絶対好中球数 (ANC) ≧ 500/μL および血小板数 ≧ 50,000/μL が少なくとも連続 3 日間持続することによって定義されます。
- これらの生着基準は、+50 日目までに満たされる必要があります。
- 活動性感染症は存在しない
- GVHD なし ≥ 全体的なグレード II (皮膚のグレード 1 GVHD は許容可能)。
- 総ビリルビン < 2.0 mg/dL (直接ビリルビン < 2 × ULN であることが判明しているギルバート症候群の参加者を除く)
- CrCl > 30 ml/分。
- ECOG 0-1 のパフォーマンス ステータス。
- 参加者は引き続きすべての除外基準を満たさなければなりません
- 上記のすべての包含基準が満たされる場合、スピキュラーを含む骨髄吸引物中の骨髄芽球が 5% 未満であることが取得されます。
除外基準:
- HMA/VEN療法、単剤ベネトクラクスによる以前の疾患進行。
- 治療医師の決定に応じて、FLT3-ITD標的薬剤などのその他の計画された移植後維持療法
- 現在妊娠中または授乳中である。 妊娠（FOCBP）の可能性がある女性は、治療開始から 72 時間以内に血清妊娠検査が陰性でなければなりません。 (注: FOCBP とは、性的指向や性的指向に関係なく、卵管結紮を受けているか、自らの選択で独身を続けており、文書化された子宮摘出術や両側卵巣摘出術を受けていない、または過去 12 か月以内に月経があった生物学的女性 (したがって、自然に閉経後 12 か月以上経過しているわけではありません）
コントロールされていない併存疾患は、寿命や研究を完了する能力を制限する可能性があります。 これには以下が含まれますが、これらに限定されません。
- 活動性感染症
- 制御不能な悪性腫瘍の併発
- NYHAクラスIII/IVのうっ血性心不全。 代償性心不全のある方の参加は許可されます。
- 不安定狭心症
- 新たな不整脈または不安定な不整脈。 安定または制御された不整脈は許可されます
- 非代償性肝硬変（Child-Pugh スコア ≥12 または MELD スコア ≥21）
- 研究要件の遵守を制限する精神疾患/社会的状況。
- 参加者の安全に悪影響を与える可能性がある、または研究結果の評価を損なう可能性があると研究者が判断した、その他の以前のまたは進行中の症状。
- FOCBPおよび研究参加前および研究参加期間中、二重避妊手段（ホルモンまたはバリアによる避妊法、禁欲、コンドーム）を使用することに同意したくない男性。 この研究の参加中に女性被験者が妊娠した場合、または妊娠の疑いがある場合は、直ちに担当医師に通知する必要があります。
- 性的に活発な男性で、妊娠の可能性のある女性と性的接触をする際にコンドームを使用することに消極的である場合、スクリーニング来院時からデシタビン/ベネトクラクスの最終投与後4週間まで継続する。
- 活動性 HIV 感染がわかっている参加者。日和見感染のリスクがさらに高まるため。 ただし、PCRではウイルス量が検出できない慢性HIV感染者で、日和見感染がなく、安定した抗レトロウイルス療法を受けている参加者は対象となる。
- デシタビン/ベネトクラクスのいずれかの成分に対する既知のアレルギーまたは過敏症
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：なし
- 介入モデル：単一グループの割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：低用量維持化学療法
参加者は移植後の維持療法として低用量の化学療法を受けます。
参加者は移植後 40 日目までに登録する必要があります。
治療は、週に 1 回、デシタビン 5 mg/m2 を投与し、その後約 6 時間後にベネトクラクス 400 mg を経口投与します。
参加者は維持療法を1年間続けるか、許容できない毒性が続くことになります。
それ以外の場合、参加者は施設の基準に従って同種造血幹細胞移植（alloSCT）後のケアと疾患モニタリングを受けることになります。
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ベネトクラクスはBCL2阻害剤です。
幹細胞移植を受けた急性骨髄性リンパ腫の参加者を管理するために、低用量で投与され、デシタビンなどの他の低メチル化剤と組み合わせて使用されます。
参加者はデシタビンによる治療を開始し、6～8時間後にベネトクラクス400 mgを経口投与します。
参加者は毎週この用量を継続します。
参加者がポサコナゾールまたはボリコナゾール（強力なCYP3A4阻害剤）で治療されている場合、ベネトクラクスの用量は週1回100 mgに減量されます（ベネトクラクス400 mg 1回/週と同等の用量とみなされます）。
参加者がフルコナゾールまたはイサブコナゾール（中等度のCYP3A4阻害剤）で治療されている場合、ベネトクラクスの用量は週に1回200 mg減らされます（ベネトクラクス400 mg 1回/週と同等の用量とみなされます）。
この臨床試験では、現在FDAが承認している用量を大幅に下回るベネトクラクスが投与されています。
デシタビンは低メチル化剤です。
幹細胞移植を受けた急性骨髄性リンパ腫の参加者を管理するために、低用量で投与され、ベネトクラクスと組み合わせて使用されます。
参加者は、毎週デシタビン 5 mg/m2 の皮下投与による治療を開始し、続いてベネトクラクスを投与します。
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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用量制限毒性によって測定される安全性
時間枠：治療後1年
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この研究の主な目的は、移植後の環境における低用量のデシタビン/ベネトクラクスの安全性を評価することです。 安全性は、AML の新しい治療薬の開発に関する FDA ガイダンスに従って、DLT として考慮される特定の基準に従って定義されます。 中止基準は、少なくとも研究治療に関連する可能性のある用量制限毒性の発生率について記載されています。 最大 DLT 確率 0.15、事前分布 (0.5、0.5)、最大参加者数 20、中止前の最小参加者数 9、コホート サイズ 5、事後確率 0.8 のベイジアン毒性モニタリングを使用すると、(2) の場合、研究はレビューのために一時停止されます。 、３、４、５）以上の参加者が、それぞれ（６９、１１、１６、２０）人の参加者のうち、そのようなグレード４のイベントを経験した。 |
治療後1年
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計画された治療を受けている参加者の割合によって測定される実現可能性
時間枠：治療後1年
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この研究の主な目的は、移植後の環境における低用量のデシタビン/ベネトクラクスの実現可能性を評価することです。
実現可能性は、再発の場合に研究から除外された参加者を除き、参加者の80％以上が計画されたデシタビン/ベネトクラクス用量の80％以上を受けたことと定義されます。
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治療後1年
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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無再発生存率
時間枠：治療後1年
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第 2 の目的は、CIBMTR の過去の疾患リスク指数 (DRI) データと比較して、1 回の無再発生存率に対する低用量のデシタビン/ベネトクラクスの効果を判定することです。 CIBMTR 疾患リスク指数 (DRI) は、移植後の生存率を予測するための臨床的に検証されたツールです。 無再発生存期間（RFS）は、幹細胞注入日から疾患進行日または死亡日のいずれか早い方まで測定されます。病気の進行がなく生存している人については、最後に追跡された日付で検閲されます。 再発は、骨髄生検で芽球が 5% を超える場合、または骨髄異形成症候群 (MDS) の場合は、治療の変更を引き起こすと治療医が判断した臨床的変化として定義され、非常に長い期間にわたって過去の CIBMTR 対照と比較されます。 CIBMTR 疾病リスク指数 (DRI) による再発リスクが高い、または高い。 |
治療後1年
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協力者と研究者
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捜査官
- 主任研究者：Benjamin Tomlinson, MD、University Hospitals Cleveland Medical Center, Case Comprehensive Cancer Center
- 主任研究者：James Ignatz-Hoover, MD, PhD、University Hospitals Cleveland Medical Center, Case Comprehensive Cancer Center
- 主任研究者：Claudio Brunstein, MD, PhD、Cleveland Clinic Foundation, Case Comprehensive Cancer Center
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (推定)
研究の完了 (推定)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
キーワード
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- CASE2923
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