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Behandlung mit Decitabin und Venetoclax als Erhaltungstherapie bei Patienten nach einer Allotransplantat-Stammzelltransplantation

22. April 2026 aktualisiert von: Benjamin Tomlinson

Phase 1B/2A-Studie zur wöchentlichen Behandlung mit Decitabin und Venetoclax als Erhaltungstherapie bei Hochrisikopatienten mit myeloischer Malignität nach Allotransplantat-Stammzelltransplantation

Das Ziel dieser interventionellen klinischen Studie besteht darin, festzustellen, ob niedrige Dosen einer sanften Chemotherapie nach einer Knochenmarktransplantation einen Rückfall verhindern und eine Verlängerung der Überlebensrate sowie eine Verringerung der Nebenwirkungen bei Teilnehmern mit akuter myeloischer Leukämie und myelodysplastischen Syndromen fördern können. Die Hauptfrage, die beantwortet werden soll, ist, ob die Bereitstellung einer neuen, schonenderen Art der Chemotherapie dabei helfen kann, übriggebliebenen Krebs mit minimalen Nebenwirkungen zu kontrollieren. Diese Behandlung umfasst Decitabin und Venetoclax. Die Teilnehmer erhalten nach der Transplantation eine Standardversorgung. Den Teilnehmern wird Decitabin einmal pro Woche bei normalen Nachuntersuchungen nach Transplantationen verabreicht, und sie nehmen dann etwa 6 bis 8 Stunden später eine Venetoclax-Pille ein. Die Teilnehmer treffen ihr Studienteam zu Beginn, in der Mitte und am Ende des Versuchs, um eine Knochenmarksuntersuchung durchzuführen. Die Teilnehmer werden trotz Dosisreduktion entweder bis zu einem Jahr der Therapie, einem Rückfall oder einer wiederkehrenden dosislimitierenden Toxizität (DLT) behandelt.

Studienübersicht

Status

Rekrutierung

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Akute myeloische Leukämie (AML) ist die häufigste akute Leukämie bei Erwachsenen. Während 60–80 % der Patienten eine Remission erreichen können, erfordert eine hohe Rückfallrate eine konsolidierende Behandlung. Leider erleiden 40 % der AML-Patienten und 30 % der Patienten mit myelodysplastischem Syndrom nach alloSCT einen Rückfall, und diejenigen, die nach einer Transplantation einen Rückfall erleiden, zeigen schlechte Ergebnisse. Daher bleibt die Prävention von Rückfällen nach einer Transplantation ein zentrales Interesse. Die Erhaltungstherapie mit Chemotherapie niedriger Intensität und/oder gezielter Therapie ist eine Strategie, die vielversprechend ist, Rückfälle nach einer Transplantation zu reduzieren und die verbleibende subklinische Erkrankung vor einem echten Rückfall zu kontrollieren. Da Erhaltungsstrategien nach der Transplantation zu gemischten Ergebnissen führen, bleibt die Standard-Erhaltungstherapie ein ungedeckter klinischer Bedarf.

Die Kombination von hypomethylierenden Wirkstoffen (HMAs) wie Decitabin oder 5-Azacytidin und dem B-Zell-Lymphom-2 (BCL2)-Inhibitor Venetoclax hat die Behandlung von transplantationsunfähigen AML-Patienten verändert und das mittlere Gesamtüberleben (OS) auf 14,7 Monate verbessert im Vergleich zu 9,6 Monaten mit Azacytidin und Placebo auf Kosten ausgeprägterer Zytopenien (Thrombozytopenie und Neutropenie Grad 3 und 4 traten bei 45 %/38 % bzw. 42 %/28 % auf).

Jüngste Arbeiten haben einen Mechanismus aufgezeigt, durch den HMAs mit Venetoclax zusammenarbeiten, indem sie AML-Zellen über die integrierte Stressreaktion (ISR) auf den Tod vorbereiten. Der ISR-Transkriptionsfaktor-aktivierende Transkriptionsfaktor 4 (ATF4) wird innerhalb weniger Stunden nach der HMA-Behandlung hochreguliert und aktiviert wiederum Phorbol-12-Myristat-13-Acetat-induziertes Protein 1 (PMAIP1) (NOXA), das BCL2 abbaut -Familienmitglied der myeloischen Zellleukämie-Sequenz 1 (MCL1), wodurch bei HMA-exponierten malignen Zellen eine größere Abhängigkeit von BCL2 entsteht, um eine durch BAX/BAK vermittelte Permeabilisierung der mitochondrialen Außenmembran (MOMP), Caspase-Freisetzung und anschließende Apoptose zu vermeiden. Ein irreversibler Schritt in Richtung Apoptose ist die Permeabilisierung der mitochondrialen Außenmembran (MOMP) durch BAX/BAK-Oligomere, die Caspase-Proteasen in die Zellen freisetzt, eine Verpflichtung zur Apoptose, der durch antiapoptotische Proteine ​​der BCL2-Familie, z. B. BCL2, das Ziel von Venetoclax, grundsätzlich entgegengewirkt wird Hemmung. Dieser Mechanismus bereitet AML-Blasten auf eine durch Venetoclax vermittelte Toxizität vor.

Durch strenge pharmakologische Optimierung wurde gezeigt, dass Decitabin 5 mg/m2 wöchentlich mit einer Einzeldosis Venetoclax 6 Stunden nach Decitabin die Krankheit mit begrenzten Auswirkungen auf normale hämatopoetische Zellen kontrollieren kann.9 Dieses neuartige Dosierungsschema kann die antileukämische Aktivität von Decitabin/Venetoclax maximieren und gleichzeitig die hämatologische Toxizität minimieren und stellt ein attraktives Schema für die Erhaltungstherapie nach alloSCT dar.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Geschätzt)

20

Phase

  • Phase 2
  • Phase 1

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienkontakt

Studienorte

  • Vereinigte Staaten
    • Ohio
      • Cleveland, Ohio, Vereinigte Staaten, 44106
      • Cleveland, Ohio, Vereinigte Staaten, 44106
        • Rekrutierung
        • Cleveland Clinic Taussig Cancer Center, Case Comprehensive Cancer Center
        • Hauptermittler:
          • Claudio Brunstein, MD
        • Kontakt:

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

  • Erwachsene
  • Älterer Erwachsener

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  • Diagnose von akuter myeloischer Leukämie, MDS, MDS/AML mit hohem Risiko für einen Rückfall nach der Transplantation, identifiziert durch:

    • Sehr hohes oder hohes Risiko gemäß CIBMTR Disease Risk Index (DRI) und/oder ungünstiges Risiko gemäß ICC 2022-Kriterien und/oder MDS/AML gemäß ICC 2022-Kriterien.
    • Sehr hohes oder hohes Risiko gemäß CIBMTR DRI und/oder IPSS-M > 0,510-12 und/oder MDS/AML gemäß ICC 2022-Kriterien.
  • Knochenmark-Myeloblasten <5 % bei Knochenmarkaspiration und -biopsie vor der Transplantation ohne zirkulierende Blasten.
  • Die Teilnehmer müssen alloSCT eingeplant haben oder erhalten haben. Jede Intensität des Konditionierungsschemas oder jede Transplantatquelle (MRD/MUD/Haplo/UCB) ist zulässig.
  • Teilnehmer müssen mindestens 18 Jahre alt sein.
  • Gesamtbilirubin < 2,0 mg/dl (mit Ausnahme von Teilnehmern mit bekanntem Gilbert-Syndrom, die direktes Bilirubin < 2 × ULN haben sollten).
  • Kreatinin-Clearance (CrCl) > 30 ml/min.
  • ECOG 0-1 Leistungsstatus.
  • Die Probanden müssen in der Lage sein, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen und die studienbezogenen Verfahren zu verstehen und bereit zu sein.

  • Teilnehmer können sich vor oder nach alloSCT anmelden. Die Teilnehmer sollten sich spätestens am 40. Tag nach der Transplantation anmelden und die folgenden Post-AlloHSCT-Einschlusskriterien müssen erfüllt sein, um mit der Erhaltungstherapie der Studie beginnen zu können:

    • Erfolgreiche Transplantation, definiert durch eine absolute Neutrophilenzahl (ANC) von ≥ 500/µl und eine Thrombozytenzahl von ≥ 50.000/µL an mindestens drei aufeinanderfolgenden Tagen.
    • Diese Kriterien für die Transplantation sollten am oder vor Tag +50 erfüllt sein.
    • Keine aktive Infektion
    • Keine GVHD ≥ Gesamtgrad II (GVHD der Haut Grad 1 akzeptabel).
    • Gesamtbilirubin < 2,0 mg/dl (mit Ausnahme von Teilnehmern mit bekanntem Gilbert-Syndrom, die direktes Bilirubin < 2 × ULN haben sollten)
    • CrCl > 30 ml/min.
    • ECOG 0-1 Leistungsstatus.
    • Die Teilnehmer müssen weiterhin alle Ausschlusskriterien erfüllen
    • <5 % Myeloblasten in einem Knochenmarkaspirat mit Spicules, das gewonnen werden soll, wenn alle oben genannten Einschlusskriterien erfüllt sind.

Ausschlusskriterien:

  • Frühere Krankheitsprogression unter HMA/VEN-Therapie, Einzelwirkstoff Venetoclax.
  • Andere geplante Erhaltungstherapien nach der Transplantation, wie z. B. FLT3-ITD-Targeting-Wirkstoffe, wie vom behandelnden Arzt festgelegt
  • Derzeit schwanger oder stillend. Bei Frauen im gebärfähigen Alter (FOCBP) muss innerhalb von 72 Stunden nach Beginn der Behandlung ein negativer Schwangerschaftstest im Serum vorliegen. (HINWEIS: Unter FOCBP versteht man jede biologische Frau, unabhängig von ihrer sexuellen oder geschlechtlichen Orientierung, die sich einer Tubenligatur unterzogen hat oder freiwillig im Zölibat lebt, die sich keiner dokumentierten Hysterektomie oder bilateralen Oophorektomie unterzogen hat oder in den vorangegangenen 12 Monaten zu irgendeinem Zeitpunkt eine Menstruation hatte ( daher nicht natürlicherweise nach der Menopause für > 12 Monate)

  • Unkontrollierte komorbide Erkrankungen, die die Lebenserwartung oder die Fähigkeit, das Studium abzuschließen, einschränken könnten, korrelieren. Dazu gehören unter anderem:

    • Aktive Infektion
    • Unkontrollierte gleichzeitige Malignität
    • Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse III/IV. Zugelassen sind Teilnehmer mit kompensierter Herzinsuffizienz.
    • Instabile Angina pectoris
    • Neue oder instabile Herzrhythmusstörungen. Stabile oder kontrollierte Arrhythmien sind zulässig
    • Dekompensierte Leberzirrhose (Child-Pugh-Score ≥12 oder MELD-Score ≥21).
    • Psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
    • Jeder andere frühere oder andauernde Zustand, der nach Ansicht des Prüfarztes die Sicherheit der Teilnehmer beeinträchtigen oder die Beurteilung der Studienergebnisse beeinträchtigen könnte.
  • FOCBP und Männer, die nicht bereit sind, vor Studienbeginn und für die Dauer der Studienteilnahme der Anwendung dualer Verhütungsmaßnahmen (d. h. hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz, Kondom) zuzustimmen. Sollte eine weibliche Probandin während der Teilnahme an dieser Studie schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, sollte sie den behandelnden Arzt unverzüglich informieren
  • Sexuell aktiver Mann, der nicht bereit ist, bei sexuellem Kontakt mit einer Frau im gebärfähigen Alter ein Kondom zu benutzen, beginnend beim Screening-Besuch und bis 4 Wochen nach Einnahme der letzten Dosis Decitabin/Venetoclax.
  • Teilnehmer mit bekannter aktiver HIV-Infektion, da dies das Risiko für opportunistische Infektionen weiter erhöht. Teilnahmeberechtigt wären jedoch Teilnehmer mit chronischer HIV-Infektion, einer durch PCR nicht nachweisbaren Viruslast, ohne opportunistische Infektion und mit einer stabilen antiretroviralen Therapie.
  • Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen einen der Bestandteile von Decitabin/Venetoclax

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: N / A
  • Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: Niedrig dosierte Erhaltungschemotherapie
Die Teilnehmer erhalten nach der Transplantation eine niedrig dosierte Chemotherapie als Erhaltungstherapie. Teilnehmer müssen sich bis zum 40. Tag nach der Transplantation anmelden. Die Behandlung besteht aus einmal wöchentlich 5 mg/m2 Decitabin, gefolgt von 400 mg Venetoclax oral etwa 6 Stunden danach. Die Teilnehmer werden die Erhaltungstherapie ein Jahr lang fortsetzen, sonst tritt eine inakzeptable Toxizität auf. Ansonsten erhalten die Teilnehmer nach der allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation (alloSCT) Pflege und Krankheitsüberwachung gemäß den institutionellen Standards.
Arzneimittel: Venetoclax
Venetoclax ist ein BCL2-Inhibitor. Es wird in niedrigen Dosen verabreicht und in Kombination mit anderen hypomethylierenden Wirkstoffen wie Decitabin zur Behandlung von Teilnehmern mit akutem myeloischem Lymphom eingesetzt, die sich einer Stammzelltransplantation unterzogen haben. Die Teilnehmer beginnen mit der Therapie mit Decitabin, gefolgt von 400 mg Venetoclax oral 6–8 Stunden später. Die Teilnehmer werden diese Dosis jede Woche fortsetzen. Die Venetoclax-Dosis wird auf 100 mg einmal pro Woche reduziert, wenn der Teilnehmer mit Posaconazol oder Voriconazol (starke CYP3A4-Inhibitoren) behandelt wird (als Dosis entsprechend 400 mg Venetoclax 1X/Woche). Die Venetoclax-Dosis wird einmal pro Woche um 200 mg reduziert, wenn der Teilnehmer mit Fluconazol oder Isavuconazol (moderate CYP3A4-Inhibitoren) behandelt wird (als Dosis entsprechend 400 mg Venetoclax 1X/Woche). In dieser klinischen Studie wird Venetoclax deutlich unter der derzeit von der FDA zugelassenen Dosierung verabreicht.
Arzneimittel: Decitabin
Decitabin ist ein hypomethylierendes Mittel. Es wird in niedrigen Dosen verabreicht und in Kombination mit Venetoclax zur Behandlung von Teilnehmern mit akutem myeloischem Lymphom eingesetzt, die sich einer Stammzelltransplantation unterzogen haben. Die Teilnehmer beginnen jede Woche eine Therapie mit 5 mg/m2 subkutanem Decitabin, gefolgt von Venetoclax.

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Sicherheit gemessen an dosislimitierenden Toxizitäten
Zeitfenster: 1 Jahr nach der Behandlung

Das Hauptziel dieser Studie wird darin bestehen, die Sicherheit von niedrig dosiertem Decitabin/Venetoclax nach einer Transplantation zu bewerten. Die Sicherheit wird in Übereinstimmung mit den FDA-Leitlinien zur Entwicklung neuer Therapeutika bei AML definiert, wobei die besonderen Kriterien für die Einstufung als DLTs gelten.

Die Abbruchkriterien werden für das Auftreten dosislimitierender Toxizitäten beschrieben, die zumindest möglicherweise mit der Studienbehandlung in Zusammenhang stehen.

Unter Verwendung einer Bayes'schen Toxizitätsüberwachung mit einer maximalen DLT-Wahrscheinlichkeit von 0,15, einer vorherigen Verteilung (0,5, 0,5), einer maximalen Teilnehmerzahl von 20, einer minimalen Teilnehmerzahl vor dem Abbruch von 9, einer Kohortengröße von 5 und einer hinteren Wahrscheinlichkeit von 0,8 wird die Studie zur Überprüfung angehalten, wenn (2 , 3, 4, 5) oder mehr Teilnehmer erlebten solche Ereignisse der 4. Klasse bei (69, 11, 16, 20) Teilnehmern.
1 Jahr nach der Behandlung
Durchführbarkeit gemessen an der Anzahl der Teilnehmer, die eine geplante Behandlung erhalten
Zeitfenster: 1 Jahr nach der Behandlung
Das Hauptziel dieser Studie wird darin bestehen, die Machbarkeit einer niedrigen Dosis Decitabin/Venetoclax nach einer Transplantation zu beurteilen. Als Machbarkeit wird definiert, dass ≥ 80 % der Teilnehmer ≥ 80 % der geplanten Decitabin/Venetoclax-Dosen erhalten, ausgenommen Teilnehmer, die im Falle eines Rückfalls aus der Studie ausgeschlossen werden.
1 Jahr nach der Behandlung

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Rate des rezidivfreien Überlebens
Zeitfenster: 1 Jahr nach der Behandlung

Das sekundäre Ziel besteht darin, die Auswirkungen von niedrig dosiertem Decitabin/Venetoclax auf das rezidivfreie Überleben im Vergleich zu den historischen Daten des Disease Risk Index (DRI) des CIBMTR zu bestimmen. Der CIBMTR Disease Risk Index (DRI) ist ein klinisch validiertes Instrument zur Vorhersage des Überlebens nach einer Transplantation.

Das rezidivfreie Überleben (RFS) wird vom Datum der Stammzellinfusion bis zum Datum des Fortschreitens der Krankheit oder dem Datum des Todes gemessen, je nachdem, was zuerst eintritt; und wird zum Datum der letzten Beobachtung für diejenigen zensiert, die ohne Fortschreiten der Krankheit leben. Ein Rückfall wird definiert als mehr als 5 % Blasten bei der Knochenmarksbiopsie oder, im Fall des myelodysplastischen Syndroms (MDS), jede klinische Veränderung, die nach Ansicht des behandelnden Arztes eine Änderung der Therapie auslöst und für sehr lange mit historischen CIBMTR-Kontrollen verglichen wird hohes oder hohes Rückfallrisiko laut CIBMTR Disease Risk Index (DRI).
1 Jahr nach der Behandlung

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Benjamin Tomlinson

Ermittler

  • Hauptermittler: Benjamin Tomlinson, MD, University Hospitals Cleveland Medical Center, Case Comprehensive Cancer Center
  • Hauptermittler: James Ignatz-Hoover, MD, PhD, University Hospitals Cleveland Medical Center, Case Comprehensive Cancer Center
  • Hauptermittler: Claudio Brunstein, MD, PhD, Cleveland Clinic Foundation, Case Comprehensive Cancer Center

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

28. Juli 2025

Primärer Abschluss (Geschätzt)

1. Dezember 2026

Studienabschluss (Geschätzt)

1. Juli 2027

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

8. November 2023

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

8. November 2023

Zuerst gepostet (Tatsächlich)

13. November 2023

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

27. April 2026

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

22. April 2026

Zuletzt verifiziert

1. April 2026

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • CASE2923

Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)

Planen Sie, individuelle Teilnehmerdaten (IPD) zu teilen?

JA

Beschreibung des IPD-Plans

Daten einzelner Teilnehmer, die den in der Studie beobachteten Ergebnissen zugrunde liegen oder diese beeinflussen

IPD-Sharing-Zeitrahmen

Die zusammengestellten und analysierten Patientendaten werden nach Abschluss der Studie veröffentlicht. Der Herausgeber kann einen Protokoll- und statistischen Analyseplan anfordern

IPD-Sharing-Zugriffskriterien

Ermittler, die einen methodisch fundierten Vorschlag zur Nutzung der angeforderten Daten unterbreiten

Art der unterstützenden IPD-Freigabeinformationen

  • STUDIENPROTOKOLL
  • SAFT
  • CSR

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Ja

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

Produkt, das in den USA hergestellt und aus den USA exportiert wird

Nein

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

Klinische Studien zur Akute myeloische Leukämie

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