IDOV-SAFEの静脈内投与の評価に関する臨床研究
標準治療が失敗した進行性悪性固形腫瘍患者における IDOV-SAFE の静脈内投与の安全性、忍容性、および薬力学を評価する非盲検、用量漸増および延長、第 I 相臨床研究。
対象は、組織学的または細胞学的に確認された進行性悪性固形腫瘍（主にMSS型結腸直腸癌に焦点を当てている）を有し、標準的な全身療法が奏功しなかった手術不能な中国人患者であった。
第 1 段階では、各被験者に 1 日目、3 日目、5 日目に 3 回の用量を投与し、最初の用量グループに 1 人の被験者、最後の 3 つの用量グループのそれぞれに 3 ～ 6 人の被験者を含む 4 つの用量グループに分割しました。 。 第２段階は用量延長段階であり、２つの用量群があり、選択された群には少なくとも１０人の被験者が登録され、投与方法は第１段階と同じであった。 2段階で約20～60件の症例がありました。
調査の概要
状態
詳細な説明
健康な成人ボランティアを対象とした最初の臨床試験の最大推奨開始用量を推定するためのガイドラインに基づいて、マウスの治療用量は 1E8PFU、ヒトの最大開始用量は 2.67E9 PFU でした。
用量漸増段階:
現段階では、中国で標準治療が失敗したか、標準治療を受けなかった後に、組織学または細胞学によって確認された進行性悪性固形腫瘍患者約10～19名をIDOV-SAFETMの静脈内投与に登録する予定です。 この段階は 2 つのコホートに分けられました。 コホート 1: MSS 型結腸直腸癌患者が含まれていました。コホート2：胆管がん、胃がん、食道がん、肝臓がんなどの消化器腫瘍を有する患者を対象とした（コホート1は約6～13名、コホート2は約4～6名を優先的に対象とし、1～2名を確保）各腫瘍種についても含まれています）。
この段階は、1E9 PFU、3E10 PFU、1E10 PFU、および 3E10 PFU の 4 つの用量グループで構成されていました。 最初の用量グループには１人の被験者が含まれ、他の用量グループは「３＋３」ずつ増加し、各グループに３〜６人の被験者が含まれた。 各用量グループのすべての被験者は、28 日間の安全性評価を完了した後、段階的に次の用量グループに移ることができます。
用量の漸増または設定は、安全委員会 (SMC) の決定に従って調整される場合があります。
用量拡大段階:
用量拡張段階では、MTDの前用量または中間用量とその後に使用する臨床用量を選択して拡張試験を実施し、異なる腫瘍種の有効性に応じて1〜2個の腫瘍種を拡張用に選択します。用量漸増段階。 各用量レベルは少なくとも 10 人の被験者に拡張され、各患者は 1 コース (21 日間) の治療を受けました。
予備的な臨床試験データに基づいて、安全性監視委員会（SMC）の決定後の用量拡大段階で注射回数と投与間隔を調整できます。
治療期間:
2 段階に分けて、D22 は継続的な治療期間に入り始めました。 ３週間（２１日）を１クールとし、各クールのＤ１、３、５に静脈内投与を行った。 安全性関連の試験は治療の各コースで必要となります。 腫瘍の有効性はRECIST1.1およびiRECIST基準に従って2コースごと（6週間ごと）に評価され、薬力学検査（腫瘍マーカー、T細胞サブセット、サイトカイン、腫瘍組織内のウイルス量などを含む）が定期的に実施されました。
継続治療期間中、被験者が9.1被験者の治療終了の基準を満たした場合、連続治療期間は終了し、被験者は長期の安全性および生存追跡期間に入る。
長期にわたる安全性と生存状況の追跡:
各被験者の最初の投与から研究全体で発生した有害事象が収集され、長期的な安全性と生存の追跡調査が最後の投与後最長2年間継続されます（死亡または追跡調査が中止されるまで8週間ごとに訪問） 、または生存追跡調査の終了日）。 新たな抗腫瘍療法の開始に先立って、対象者は「6.8 臨床試験スケジュール」に従って検査を受けた。 対象者が新しい抗腫瘍療法を開始した後、対象者の生存を確認するためだけに電話訪問を行うことができます。
研究の種類
入学 (推定)
段階
- 初期フェーズ 1
連絡先と場所
研究連絡先
- 名前：Lin Shen, PHD
- 電話番号：+86 10 8819 6561
- メール：doctorshenlin@sina.cn
研究場所
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Beijing、中国
- 募集
- Beijing Cancer Hospital
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コンタクト：
- Lin Shen
- 電話番号：+86 10 8819 6561
- メール：doctorshenlin@sina.cn
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
- 大人
- 高齢者
健康ボランティアの受け入れ
説明
包含基準:
1. この研究を十分に認識し、自発的に ICF に署名してください。 2. 受験時の年齢は18歳から70歳までで、性別は問いません。
3. 検診時に、MSS型大腸がん、胆管がん、胃がん、食道がん、肝臓がんなどの組織学的検査または細胞診により進行性消化器悪性腫瘍が確認された患者。
4. スクリーニングの時点で、標準治療後または標準治療中に疾患が進行している。 -現在利用可能な標準治療がない進行性悪性消化器系腫瘍、化学療法に対する不耐性、または2ラインシステム療法後の進行以上の進行を患っている被験者。
- この研究を十分に認識し、自発的に ICF に署名してください。
- 受験時の年齢は18歳から70歳まで、性別は問いません。
- スクリーニングの対象となるのは、MSS型大腸がん、胆管がん、胃がん、食道がん、肝臓がんなど、組織学や細胞診で進行性消化器系悪性腫瘍が確認された患者さんです。
- スクリーニングの時点で、標準治療後または標準治療中に病気が進行している。 -現在利用可能な標準治療がない進行性悪性消化器系腫瘍、化学療法に対する不耐性、または2ラインシステム療法後の進行以上の進行を患っている被験者。
- スクリーニングの際、体力スコアのECOGスコアは0か1です。
- スクリーニング時に研究者によって評価された平均余命は 3 か月以上でした。
被験者はベースライン時に十分な臓器機能を持っていました。
ａ）骨髄機能（スクリーニング前１４日以内に成長因子補助療法または成分輸血を行わなかった場合）： ｉ．好中球絶対値 (ANC) ≥1.5×109/L; ii. ヘモグロビン (HB) ≥90g/L; iii. 血小板数（PLT）≧75×109/L; b) 肝機能: i.アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）が正常値（ULN）の上限の1.5倍以下（肝転移または肝細胞癌の場合、ALTおよびASTがULNの3倍以下）。 ii. 総血中ビリルビン ≤ 1.5 ULN（肝転移、肝細胞癌、ギルバート症候群、または家族性良性非結合性高ビリルビン血症のある被験者では、この指標の許容範囲は ≤ 2.5 ULN）。 c) 腎機能：血清クレアチニン≤ 1.5x ULN、またはクレアチニンクリアランス≧50mL/分。
- 妊娠可能な女性被験者は、登録前の 7 日以内に血液ベータ HCG 検査の結果が陰性でなければなりません。
- 被験者は、ICFの開始から研究終了まで少なくとも90日間、非常に効果的な避妊法を使用することに同意する必要があります。
除外基準:
- スクリーニングの時点では、進行した悪性腫瘍は根治療法で治癒する可能性があります。
- 無症候性脳転移（スクリーニング時に未治療のものなど）症候性中枢神経系（CNS）転移性髄膜炎または癌性髄膜炎を患っている被験者。あるいは、治験責任医師が登録に不適当と判断した対象者において、制御されていない中枢神経系または髄膜転移の他の証拠があった。
- 登録前に、重度の慢性または活動性感染症があった：活動性B型肝炎（HbsAg陽性、HBV DNA検査値が正常の上限を超えている）。活動性C型肝炎（抗HCV抗体陽性の人はさらにHCV RNA検査で陽性となる）。免疫不全ウイルス（HIV）疾患の既知の既往歴、またはHIV抗体検査陽性。治験薬の初回使用前 4 週間に全身的な抗感染症治療を必要とするその他の状態には、感染性合併症、菌血症、重度の肺炎、または活動性結核による入院が含まれますが、これらに限定されません。
- スクリーニングの時点で、患者は全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、血管炎などの活動性の自己免疫疾患の病歴を有しているか、長期の全身性ステロイド（プレドニゾン>10mg/日または同薬の同等用量）を受けていた。治験薬の最初の使用前14日以内に、または他の形態の免疫抑制療法を行った患者。
- 同種組織移植または固形臓器移植を受けている。
- 重症複合型免疫不全症（SCID）などの原発性免疫不全状態など、臨床的に重大な免疫不全の証拠がある。日和見感染症との組み合わせ。
- 抗凝固薬または抗血小板薬は注射前に使用する必要があり、中断すべきではありません。たとえば、アスピリンは注射前 7 日間以内に中止すべきではありません。注射前 7 日以内に中止できないクマリン。注射前 4 日以内に中止できない直接的トロンビン阻害剤 (ダビガトランなど) または直接的第 Xa 因子阻害剤 (リバーロキサバン、アピキサバン、ネペルキサバンなど)。低分子量ヘパリン (LMWH) は注射前 24 時間以内に中止すべきではなく、通常のヘパリン (UFH) は注射の 4 時間以上前に中止すべきではありません。
- 重度の心血管疾患および脳血管疾患の病歴がある。以下を含むがこれらに限定されない：ニューヨーク心臓協会（NYHA）の心機能グレードがII以上のうっ血性心不全。左心室駆出率（LVEF）<50%;フリデリシア法またはQT間隔延長症候群によって補正されたQT間隔（QTcF）>470ms。 -急性冠症候群、大動脈解離、重度の不整脈、脳卒中、またはその他のグレード3以上の心血管イベントおよび脳血管イベントが初回投与前6か月以内に発生した。コントロールされていない高血圧の存在（収縮期血圧>140mmHgまたは拡張期血圧>90mmHg）。 高血圧の既往歴のある被験者は、血圧がこの基準以下にコントロールされ、降圧療法によって維持されている場合に研究への参加が認められます。
- -治験薬の最初の使用前の4週間以内に、化学療法、放射線療法、生物療法、内分泌療法、免疫療法などを含むがこれらに限定されない他の方法による治療を受けている。
- 研究者が研究への参加に不適当と判断したその他の疾患または異常。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：非ランダム化
- 介入モデル：並列代入
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：IIA1：1E9 PFUの腫瘍溶解性ウイルス、逐次併用
このアームには、MSS大腸癌の患者が登録されました。IDOV-SAFETM単剤療法後の疾患進行に続き、1E9 PFUの腫瘍溶解性ウイルスの静脈内注射が行われ、その後、IDOV-SAFETM、トリパリマブ、フルクインチニブとの併用療法が投与されました。
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IDOV-SAFETM単剤療法後の疾患進行に続いて、1E9 PFUの腫瘍溶解性ウイルスの静脈内投与後、IDOV-SAFETM、トリパリマブ、フルキンティニブとの併用療法が実施された。
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実験的：IIA2：3E9 PFUの腫瘍溶解性ウイルス、順次併用
このアームには、MSS大腸癌の被験者が募集された。IDOV-SAFETM単剤療法後の疾患進行に続き、3E9 PFUのオンコリティックウイルスの静脈内投与後、IDOV-SAFETM、トリプリマブ、フルキンティニブとの併用療法が実施された。
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IDOV-SAFETM単剤療法後の疾患進行に続き、3E9 PFUの腫瘍溶解性ウイルスの静脈内投与後、IDOV-SAFETM、トリプリマブ、フルキンチニブとの併用療法が実施されました。
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実験的：IIC1：溶腫ウイルス1E9 PFU、早期併用
このアームには、MSS大腸がん患者を登録しました。1E9 PFUのオンコリティックウイルスの静脈内投与後、IDOV-SAFE™による治療を実施し、被験者はサイクル2またはサイクル3から、IDOV-SAFE™、トリパリマブ、フルキンチニブによる併用療法を受けました。
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IDOV-SAFETMによる治療後、1E9 PFUの腫瘍溶解性ウイルスの静脈内注射を行い、被験者はサイクル2またはサイクル3からIDOV-SAFETM、トリプリマブ、およびフルキンティニブとの併用療法を受けた。
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実験的：IIC2：3E9 PFUの腫瘍溶解ウイルス、早期併用
本アームにはMSS大腸癌患者が登録されました。3E9 PFUの腫瘍溶解性ウイルスの静脈内投与後、IDOV-SAFETMによる治療を経て、サイクル2またはサイクル3からIDOV-SAFETM、トリパリマブ、フルキンチニブの併用療法を受けた。
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IDOV-SAFETMによる治療後、3E9 PFUの腫瘍溶解性ウイルスの静脈内投与を行い、被験者はサイクル2またはサイクル3からIDOV-SAFETM、トリプリマブ、フルキンチニブによる併用療法を受けた。
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実験的：IID：3E9 PFUの腫瘍溶解ウイルス、免疫腫瘍学フリーコンビネーション
MSS大腸癌患者をこのアームに登録しました。
3E9 PFUのIDOV-SAFETM治療を1サイクル実施後、サイクル2からIDOV-SAFETMとフルキニチニブの併用療法を開始しました。
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IDOV-SAFETM 治療の 3E9 PFU の 1 サイクル後、被験者はサイクル 2 から IDOV-SAFETM とフルキニチニブの併用療法を受けました。
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実験的：IIB：その他の消化器腫瘍
胆管癌、胃癌、食道扁平上皮癌、肝細胞癌などの消化器系腫瘍の患者は、IDOV-SAFETM単剤療法後の進行時に、IDOV-SAFE + トリプリマブ + フルキンティニブの併用療法を受けました。
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IDOV-SAFETM単剤療法後の進行に対するIDOV-SAFETM + トリプリマブ + フルキンチニブ併用療法。
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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用量制限毒性（DLT）の発現
時間枠：投与後21日から最大2か月
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用量漸増段階における用量制限毒性（DLT）の発生
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投与後21日から最大2か月
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有害事象（AE）の発生率
時間枠：被験者が研究を完了した後、約1年
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単剤療法および併用療法フェーズにおける有害事象（AE）の発現率
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被験者が研究を完了した後、約1年
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IDOV-Safeの3つの異なる併用レジメンにおけるベースライン（スクリーニング時データ）からの客観的奏効率（ORR）。
時間枠：被験者が腫瘍評価を完了した後、約半年
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3種類の異なる併用レジメンにおけるIDOV-Safeのベースライン（画面上のデータ）からの客観的奏効率（ORR）。
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被験者が腫瘍評価を完了した後、約半年
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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腫瘍マーカー
時間枠：スクリーニングおよび継続治療中は 6 週間ごと、約 1 年
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スクリーニング中および治療継続中は腫瘍マーカー検査を6週間ごとに実施
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スクリーニングおよび継続治療中は 6 週間ごと、約 1 年
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唾液中のウイルスDNAのレベル
時間枠：投与前および投与後 2±1 時間、最長 31 日間
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比較のために、投与前と投与後2±1時間で唾液を採取しました。
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投与前および投与後 2±1 時間、最長 31 日間
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T細胞サブセット
時間枠：スクリーニング期間および初回投与後 24 時間±4 時間、D4±1d、D7±1d、および継続治療期間中は 6 週間ごと、約 1 年
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T細胞サブセットは、スクリーニング期間中4回、最初の投与後24時間±4時間、D4±1d、D7±1d、および継続治療期間中は6週間ごとに評価されました。
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スクリーニング期間および初回投与後 24 時間±4 時間、D4±1d、D7±1d、および継続治療期間中は 6 週間ごと、約 1 年
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サイトカイン
時間枠：スクリーニング段階と最初の投与後の D7±1d、および継続治療期間中は 6 週間ごと、約 1 年
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サイトカインは、スクリーニング段階と初回投与後の7±1日後、および継続治療期間中は6週間ごとに評価されました。
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スクリーニング段階と最初の投与後の D7±1d、および継続治療期間中は 6 週間ごと、約 1 年
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DCR
時間枠：初回投与後6週間（±7日）ごと、約1年
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CR、PRまたはSDの被験者の割合の合計
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初回投与後6週間（±7日）ごと、約1年
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ドル
時間枠：初回投与後6週間（±7日）ごと、約1年
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CRまたはPRとしての腫瘍の最初の評価の開始から、PD（進行性疾患）または何らかの原因による死亡としての2番目の評価までの時間
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初回投与後6週間（±7日）ごと、約1年
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PFS
時間枠：初回投与後6週間（±7日）ごと、約1年
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最初の治療日から病気の進行または何らかの原因による死亡までの日数で測定される時間。
病気の進行と死亡は、事前発症の観点から測定されました。
進行には、研究者によって評価されたX線写真による進行または臨床的進行が含まれます。
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初回投与後6週間（±7日）ごと、約1年
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OS
時間枠：初回投与後6週間（±7日）ごと、約5年間
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最初の治療日から何らかの原因で死亡するまでの日数（日数）
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初回投与後6週間（±7日）ごと、約5年間
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PFS2
時間枠：最初の投与後6週間（±7日）、約1年
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2回目の疾患の進行または死亡までの無増悪生存
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最初の投与後6週間（±7日）、約1年
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腫瘍組織における（非必須）ウイルスDNAのレベル
時間枠：対象者が治療を完了した後、約1年
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研究者は、インフォームドコンセントを得た上で、腫瘍組織サンプル採取に適した被験者を選択します。
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対象者が治療を完了した後、約1年
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抗ワクシニアウイルス中和抗体検査(VV-Nab)
時間枠：被験者が治療を完了した後、約1年
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末梢血サンプルは、D1における初回投与の0時間（-60分）前と、D1における初回投与後のD7±1日に、ワクシニアウイルス中和抗体（VV-Nab）検出のために採取されました。
その後のサイクルでは、サンプルはD1における投与前の0時間（-60分）のみで採取されました。 |
被験者が治療を完了した後、約1年
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血液中のウイルスDNAレベル
時間枠：被験者が治療を完了した後、約1年
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投与量増加段階、拡張段階および投与量拡張段階において、末梢血サンプルは25の時点で採取されました：D1、D3およびD5の各注射の2時間前、および各注射後30分±5分、2時間±15分、4時間±30分、8時間±1時間、12時間±1時間、24時間±1時間、36時間±2時間、ならびにD5の最終注射後48時間±2時間です。
第2および第3サイクルでは、末梢血サンプルは6つの時点で採取されました：D1の各注射の2時間前、および各注射後30分±5分、2時間±15分、8時間±1時間、12時間±1時間、24時間±1時間です。
第2および第3サイクルでは、末梢血サンプルは2つの時点で採取されました：D3およびD5の各注射の2時間前、および各注射後30分±5分です。
すべてのサンプルでウイルスDNAおよび生ウイルス量が測定され、半減期が計算されました。
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被験者が治療を完了した後、約1年
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ORRを組み合わせる
時間枠：初回投与後6週間ごと（±7日）、約1年間
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逐次治療レジームの下で、併用療法の合奏ORRは、単剤療法における疾患進行の時点を基準として評価されました。
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初回投与後6週間ごと（±7日）、約1年間
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その他の成果指標
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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探索的エンドポイント
時間枠：被験者が研究を完了した後、約1年
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治療前後にモニタリングされた組織標本におけるバイオマーカー（例：CD4、CD8、PD-L1）の動的変化
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被験者が研究を完了した後、約1年
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探索的エンドポイント
時間枠：被験者が研究を完了した後、約1年
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単一細胞／空間トランスクリプトミクス／TCRシーケンシングを用いて、腫瘍微小環境と末梢血免疫プロファイルの変化を調査しました。
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被験者が研究を完了した後、約1年
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協力者と研究者
スポンサー
捜査官
- 主任研究者：Lin Shen, PHD、Peking University Cancer Hospital & Institute
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (推定)
研究の完了 (推定)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。