ニトレートベースのサプリメントによる認知機能低下に対する神経血管カップリングのターゲティング (DietNOBrain)
革新的な硝酸塩駆動型サプリメントによる血管性認知機能低下における認知機能向上の標的としての神経血管カップリング
現代社会において、食事は人間の健康に関連する最も重要な調整可能な変数の一つとして確立されています。 世界保健機関が、加齢に伴う認知障害と認知症を現代の主要な公衆衛生上の課題の一つとして認識したことで、特に食事を含む生活習慣の様々な側面が、生涯を通じて神経機能とそれに伴う認知パフォーマンスにどのように影響するかについて、より包括的な理解が不可欠であることが強調されています。
脳は、神経活動に応じて脳血流（CBF）を正確に空間的・時間的に制御する微細なメカニズム、すなわち神経血管カップリング（NVC）を備えています。 前臨床研究およびヒト研究からの証拠が積み重なり、NVC機能障害は、加齢および脳小血管病（cSVD）などの微小血管の加齢加速状態に関連する認知機能低下および血管性認知障害（VCI）の病因に寄与する重要な早期因子であることが示されています。 NVC経路のいずれかの部分での障害はCBFを乱し、脳細胞への酸素供給とエネルギー供給の壊滅的な枯渇をもたらし、長期的には神経機能障害と認知障害につながります。
研究者らは、神経一酸化窒素合成酵素（nNOS）によって合成される一酸化窒素（NO）がNVCの直接的な媒介因子であり、加齢に伴うNOの生物学的利用能の低下がNVCを損ない局所CBFを減少させることを示してきました。 nNOSが脳内の血管拡張のためのNO源として特定された直後に、nNOSに依存しない、硝酸塩の逐次還元に依存するNO生成の代替経路、すなわち硝酸塩：亜硝酸塩：NO経路が明らかにされました。
通常の食事の一部として緑色葉野菜に含まれる硝酸塩は生物活性化されて亜硝酸塩となり、両化合物は動物種の血液／組織の恒常的構成成分であり、CBFに影響を与え、齧歯類およびVCI患者の学習と記憶の改善をもたらします。 しかし、亜硝酸塩から産生されるNOが機能的に神経活性化と関連しているかどうかについては、重要な疑問が残っています。 これは、食事性硝酸塩が神経依存性のCBF増加および認知パフォーマンスと関連づけられるかどうかを理解するための鍵です。
研究者らおよび他の研究者は、興奮刺激によって、神経細胞からアスコルビン酸が放出され、亜硝酸塩還元に利用可能となることを示し、我々の予備データは、神経活性化時に脳細胞外空間で亜硝酸塩がNOに還元されることにより、NOの生物学的利用能とCBFがnNOSに依存せずに維持される可能性があることを支持しています（未発表データ）。 この革新的なメカニズムは、亜硝酸塩からのNO産生を神経活性化に機能的に結び付け、CBFの増加を引き起こし、機能的なNVCを維持します。 さらに、食事と認知パフォーマンスを橋渡しするという側面として、このメカニズムは、食事（硝酸塩を介して）によって調整可能な調節要素を取り入れています。
したがって、このパイロット試験では、概念実証研究を実施し、NVCおよび認知パフォーマンスの変化によって測定される、小血管病によるVCIの臨床集団における食事性硝酸塩補給介入の臨床的影響を調査します。
研究者らは、VCI患者において、硝酸塩豊富な食事を介して脳の細胞外空間でのNO生物学的利用能を増加させることにより、機能的なNVCが維持され、それによって神経活性化に応答した適切なCBFが支持され、疾患関連の生理学的および認知的マーカーの分子メカニズムと認知パフォーマンスを調節するという仮説を立てています。
調査の概要
詳細な説明
研究の種類
入学 (推定)
段階
- 適用できない
連絡先と場所
研究連絡先
- 名前：Miguel Castelo Branco, MD PhD
- 電話番号：+351 239488510
- メール：mcbranco@fmed.uc.pt
研究場所
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Coimbra、ポルトガル
- 募集
- Institute for Nuclear Sciences Applied to Health (ICNAS), University of Coimbra
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コンタクト：
- Miguel Castelo-Branco
- 電話番号：+351 239488510
- メール：mcbranco@fmed.uc.pt
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Coimbra、ポルトガル
- 募集
- Unidade de Saúde Local de Coimbra (ULS Coimbra)
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コンタクト：
- João Sargento Freitas, MD PhD
- 電話番号：(+351) 239400559
- メール：joaosargentofreitas@ulscoimbra.min-saude.pt
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
- 大人
- 高齢者
健康ボランティアの受け入れ
説明
適格基準：
- 脳小血管疾患（コンピューター断層撮影または磁気共鳴画像法 - MRIにより評価されたAge-Related White Matter Changes Scaleのグレード1から3）の正式な診断、および糖尿病を有する脳小血管疾患の高リスク患者
- 被験者は能力を有し、書面によるインフォームドコンセントを与えることが可能である
- 被験者はポルトガル語で書かれた情報を読み、理解し、記録することができる
除外基準：
- 脳小血管疾患（cSVD）以外の血管疾患
- 6か月以内の脳卒中発症歴
- 標準的なMRI禁忌（例：心臓ペースメーカーの存在、その他の医療用インプラントやデバイス、強磁性金属異物の存在）のため、MRIスキャンに適さない
- 注射恐怖症
- 食事性ポリフェノール調整が不可能または不耐性
- 現在の喫煙者
- アルコール乱用、薬物乱用、または鎮静剤、催眠剤、脳代謝改善薬、コリン作動薬など認知評価に影響を与える薬物の使用
- 高硝酸塩食と禁忌または相互作用する可能性のある薬剤の使用、例えば狭心症に使用されるニトログリセリンや硝酸塩製剤、またはシルデナフィル（バイアグラ）を含むホスホジエステラーゼタイプ5（PDE5）阻害剤
- 以前に認知症と診断された患者
- 先天性精神遅滞および重度の神経学的・精神疾患の存在
- 非識字、または認知評価への協力を妨げる可能性のある重度の視覚または聴覚障害
- 関連するうつ病または他の無関係な重篤な精神疾患
- 重度の心不全、肺不全、腎不全、または肝不全
- 過去3か月以内に他の介入臨床研究に参加した、または現在他の介入臨床研究に参加している患者
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：基礎科学
- 割り当て：ランダム化
- 介入モデル：クロスオーバー割り当て
- マスキング：4倍
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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プラセボコンパレーター：硝酸塩枯渇ビーツジュース
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140 mlの硝酸塩除去ビートルートジュース／日、これは2週間にわたる硝酸塩除去食（ビートルート）期間を構成します。
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実験的：硝酸塩豊富なビートジュース
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140 mlのビートルートジュース／日、これは約0.8 gの硝酸塩に相当し、2週間にわたる硝酸塩ダイエット（ビートルート）期間となります。
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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記憶検索認知課題（d prime）
時間枠：ベースラインから治療終了（最大4週間）まで、およびベースラインからプラセボ終了（最大11週間）まで。
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14日間にわたる食事性硝酸塩サプリメント（標準化ビートルートジュース）とプラセボ条件の比較におけるベースラインからの変化の比較。
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ベースラインから治療終了（最大4週間）まで、およびベースラインからプラセボ終了（最大11週間）まで。
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記憶符号化における血中酸素濃度依存性（BOLD）信号振幅
時間枠：ベースラインから治療終了時（最大4週）およびベースラインからプラセボ終了時（最大11週）まで。
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14日間の食事性硝酸塩サプリメント（標準化されたビートルートジュース）投与後のベースラインからの変化とプラセボ条件との比較。
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ベースラインから治療終了時（最大4週）およびベースラインからプラセボ終了時（最大11週）まで。
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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後帯状皮質におけるアスコルビン酸濃度
時間枠：ベースラインから治療終了までの最大4週間、およびベースラインからプラセボ終了までの最大11週間。
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14日間にわたる食事性硝酸塩サプリメント（標準化ビートルートジュース）とプラセボ条件の比較における、ベースラインから摂取後のアスコルビン酸濃度の変化の比較。
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ベースラインから治療終了までの最大4週間、およびベースラインからプラセボ終了までの最大11週間。
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健康関連QOL EQ-5D-5L質問票の視覚的アナログ尺度スコア
時間枠：ベースラインから治療終了時（最大4週間）およびベースラインからプラセボ終了時（最大11週間）まで。
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食事性硝酸塩サプリメント（標準化ビートルートジュース）を14日間摂取した場合とプラセボ条件での、0から100の範囲で評価されるEQ-5D-5L質問票の視覚的アナログ尺度スコアにおけるベースラインからの変化を比較。高い値は健康関連生活の質が優れていることを意味します。
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ベースラインから治療終了時（最大4週間）およびベースラインからプラセボ終了時（最大11週間）まで。
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血液中の硝酸塩濃度
時間枠：ベースラインから治療終了時（最長4週間）および第7週からプラセボ終了時（最長11週間）まで。
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14日間の食事性硝酸塩サプリメント（標準化ビートルートジュース）摂取による、プラセボ条件と比較したベースラインからの硝酸塩濃度変化の比較。
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ベースラインから治療終了時（最長4週間）および第7週からプラセボ終了時（最長11週間）まで。
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後帯状皮質におけるグルタチオン濃度
時間枠：ベースラインから治療終了までの最大4週間、およびベースラインからプラセボ終了までの最大11週間。
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14日間にわたる硝酸塩サプリメント（標準化ビートルートジュース）摂取後のグルタチオン濃度の変化を、ベースラインからプラセボ条件と比較する。
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ベースラインから治療終了までの最大4週間、およびベースラインからプラセボ終了までの最大11週間。
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後帯状皮質におけるN-アセチルアスパラギン酸濃度
時間枠：ベースラインから治療終了時（最長4週間）およびベースラインからプラセボ終了時（最長11週間）まで。
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14日間の食事性硝酸塩サプリメント（標準化ビートルートジュース）投与後のベースラインからのn-アセチルアスパラギン酸濃度の変化と、プラセボ条件との比較。
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ベースラインから治療終了時（最長4週間）およびベースラインからプラセボ終了時（最長11週間）まで。
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後帯状皮質におけるグルタミン酸濃度
時間枠：ベースラインから治療終了時（最大4週間）およびベースラインからプラセボ終了時（最大11週間）まで。
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食事性硝酸塩サプリメント（標準化ビートルートジュース）を14日間摂取した場合の、ベースラインから摂取後のグルタミン酸濃度の変化を、プラセボ条件と比較する。
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ベースラインから治療終了時（最大4週間）およびベースラインからプラセボ終了時（最大11週間）まで。
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後帯状皮質におけるガンマアミノ酪酸（GABA）濃度
時間枠：ベースラインから治療終了時（最長4週間）およびベースラインからプラセボ終了時（最長11週間）。
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ベースラインから14日間の食事性硝酸塩サプリメント（標準化ビートルートジュース）摂取後までのγ-アミノ酪酸（GABA）濃度の変化を、プラセボ条件と比較する。
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ベースラインから治療終了時（最長4週間）およびベースラインからプラセボ終了時（最長11週間）。
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後帯状皮質における乳酸濃度
時間枠：ベースラインから治療終了時（最大4週間）およびベースラインからプラセボ終了時（最大11週間）まで。
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14日間の食事性硝酸塩サプリメント（標準化ビートルートジュース）投与前後における乳酸濃度の変化とプラセボ条件の比較。
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ベースラインから治療終了時（最大4週間）およびベースラインからプラセボ終了時（最大11週間）まで。
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後帯状皮質におけるクレアチン濃度
時間枠：ベースラインから治療終了（最大4週間）およびベースラインからプラセボ終了（最大11週間）まで。
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ベースラインから14日間の食事性硝酸塩サプリメント（標準化ビートルートジュース）投与後のクレアチン濃度変化を、プラセボ条件と比較する。
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ベースラインから治療終了（最大4週間）およびベースラインからプラセボ終了（最大11週間）まで。
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血液中の亜硝酸塩濃度
時間枠：ベースラインから治療終了まで（最大4週間）および7週目からプラセボ終了まで（最大11週間）。
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14日間の食事性硝酸塩サプリメント（標準化ビートルートジュース）投与後とプラセボ条件との間での、ベースラインからの亜硝酸塩濃度の変化の比較。
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ベースラインから治療終了まで（最大4週間）および7週目からプラセボ終了まで（最大11週間）。
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血液中のS-ニトロソチオール濃度
時間枠：ベースラインから治療終了までの第4週まで、および第7週からプラセボ終了までの第11週まで。
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食事性硝酸塩サプリメント（標準化ビートルートジュース）を14日間摂取した場合とプラセボ条件の場合における、ベースラインから摂取後までのS-ニトロソチオール濃度の変化を比較する。
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ベースラインから治療終了までの第4週まで、および第7週からプラセボ終了までの第11週まで。
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協力者と研究者
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研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (推定)
研究の完了 (推定)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
その他の研究ID番号
- DietNOBrain01CNC
- 2022.05454.PTDC (その他の助成金/資金番号：Fundação para a Ciência e Tecnologia (FCT))
個々の参加者データ (IPD) の計画
個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
米国FDA規制機器製品の研究
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