Målretning af Neurovaskulær Kobling i Kognitiv Nedgang Gennem Nitratbaseret Supplementering (DietNOBrain)

Kost er etableret som en af de mest relevante justerbare variabler for menneskets sundhed i moderne samfund. Verdenssundhedsorganisationens anerkendelse af kognitiv svækkelse og demens forbundet med aldring som en af de største folkesundhedsudfordringer i vores tid fremhæver det presserende behov for en mere omfattende forståelse af, hvordan forskellige aspekter af livsstil, især kost, påvirker neural funktion og den deraf følgende kognitive præstation gennem livsløbet.

Hjernen er udstyret med fine mekanismer til en præcis rumlig og tidsmæssig kontrol af cerebral blodgennemstrømning (CBF) i forhold til neural aktivitet, den neurovaskulære kobling (NVC). Stigende beviser fra prækliniske og humane studier viser, at NVC-dysfunktion er en vigtig tidlig faktor, der bidrager til patogenesen af kognitiv tilbagegang og vaskulær kognitiv svækkelse (VCI) ved aldring og tilstande forbundet med accelereret mikrovaskulær aldring, såsom cerebral lille kar-sygdom (cSVD). Svigt i enhver del af NVC-vejen forstyrrer CBF, hvilket resulterer i katastrofal udtømning af iltning og energiforsyning til hjerneceller, og på lang sigt til neuronal dysfunktion og kognitiv svækkelse.

Forskerne har vist, at nitritoxid (NO) syntetiseret af neuronal nitritoxid-syntase (nNOS) er en direkte mediator af NVC, og at nedsat biodisponibilitet af NO med aldringen kompromitterede NVC og reducerede lokal CBF. Kort efter identifikationen af nNOS som en kilde til NO for vasodilatation i hjernen, blev en alternativ vej for NO-produktion uafhængig af nNOS, der afhænger af den sekventielle reduktion af nitrat, nitrat:nitrit:NO-vejen, afsløret.

Nitrat indtaget i grønne bladgrøntsager som en del af en normal kost bioaktiveres til nitrit, og begge forbindelser er permanente bestanddele af blod/ væv i dyrearter, der påvirker CBF og resulterer i forbedringer i læring og hukommelse hos gnavere og VCI-patienter. Et kritisk spørgsmål forbliver imidlertid, om NO produceret fra nitrit er funktionelt forbundet med neuronal aktivering. Dette er nøglen til at forstå, om kostnitrat kan knyttes til neuronal-afhængige CBF-stigninger og kognitiv præstation.

Forskerne og andre har vist, at ved exciterende stimulation frigives askorbat fra neuroner, der er tilgængelige for nitritreduktion, og vores foreløbige data understøtter, at NO-biodisponibilitet og CBF muligvis opretholdes uafhængigt af nNOS ved reduktion af nitrit til NO i hjernens ekstracellulære rum ved neuronal aktivering (upubliceret data). Denne innovative mekanisme forbinder funktionelt produktionen af NO fra nitrit med neuronal aktivering, hvilket udløser CBF-stigninger og opretholder en operativ NVC. Et yderligere aspekt er, at denne mekanisme, der forbinder kost og kognitiv præstation, inkorporerer modulerende elementer, der kan justeres via kost via nitrat.

Således vil der i denne pilotundersøgelse blive gennemført et proof of concept-studie for at undersøge den kliniske effekt af et kosttilskud med nitrat i en klinisk population med VCI på grund af lille kar-sygdom, målt ved ændringer i NVC og kognitiv præstation.

Forskerne formoder, at funktionel NVC opretholdes operativ hos VCI-patienter ved at øge NO-biodisponibiliteten i hjernens ekstracellulære rum gennem en nitratrig kost, der til gengæld understøtter en tilstrækkelig CBF som svar på neuronal aktivering, hvilket modulerer de molekylære mekanismer og kognitiv præstation af sygdomsrelaterede fysiologiske og kognitive markører.