Targeting Neurovascular Coupling in Cognitive Decline Via Nitrate-Based Supplementation (DietNOBrain)

A dieta está estabelecida como uma das variáveis ajustáveis mais relevantes para a saúde humana nas sociedades modernas. O reconhecimento pela Organização Mundial de Saúde do comprometimento cognitivo e da demência associados ao envelhecimento como um dos principais desafios de saúde pública do nosso tempo, destaca a necessidade imperativa de uma compreensão mais abrangente de como diferentes aspetos do estilo de vida, em particular a dieta, afetam a função neural e o consequente desempenho cognitivo ao longo da vida.

O cérebro está dotado de mecanismos refinados para um controlo espacial e temporal preciso do fluxo sanguíneo cerebral (FSC) de acordo com a atividade neural, o acoplamento neurovascular (ANV). Evidências crescentes de estudos pré-clínicos e humanos demonstram que a disfunção do ANV é um fator precoce chave que contribui para a patogénese do declínio cognitivo e do comprometimento cognitivo vascular (CCV) no envelhecimento e em condições associadas ao envelhecimento microvascular acelerado, como a doença dos pequenos vasos cerebrais (DPVC). A falha em qualquer parte da via do ANV perturba o FSC, resultando numa depleção catastrófica da oxigenação e do fornecimento de energia às células cerebrais e, a longo prazo, na disfunção neuronal e no comprometimento cognitivo.

Os investigadores demonstraram que o óxido nítrico (NO) sintetizado pela óxido nítrico sintase neuronal (nNOS) é um mediador direto do ANV e que a diminuição da biodisponibilidade de NO com o envelhecimento comprometeu o ANV e reduziu o FSC local. Pouco depois da identificação da nNOS como uma fonte de NO para a vasodilatação no cérebro, foi desvendada uma via alternativa para a produção de NO independente da nNOS, que depende da redução sequencial do nitrato, a via nitrato:nitrito:NO.

O nitrato consumido em vegetais de folha verde como parte de uma dieta normal é bioativado para nitrito e ambos os compostos são constituintes permanentes do sangue/tecidos em espécies animais, influenciando o FSC e resultando em melhorias na aprendizagem e memória em roedores e em doentes com CCV. No entanto, permanece uma questão crítica sobre se o NO produzido a partir do nitrito está funcionalmente ligado à ativação neuronal. Isto é fundamental para perceber se o nitrato dietético pode estar ligado a aumentos do FSC dependentes de neurónios e ao desempenho cognitivo.

Os investigadores e outros demonstraram que, após estimulação excitatória, o ascorbato é libertado dos neurónios, estando disponível para a redução do nitrito, e os nossos dados preliminares apoiam que a biodisponibilidade de NO e o FSC podem ser mantidos independentemente da nNOS pela redução do nitrito a NO no espaço extracelular cerebral após ativação neuronal (dados não publicados). Este mecanismo inovador liga funcionalmente a produção de NO a partir do nitrito à ativação neuronal, desencadeando aumentos do FSC e mantendo um ANV operativo. Uma faceta adicional é que, fazendo a ponte entre a dieta e o desempenho cognitivo, este mecanismo incorpora elementos moduladores que estão abertos ao ajuste pela dieta através do nitrato.

Assim, neste ensaio piloto, será realizado um estudo de prova de conceito para investigar o impacto clínico de uma intervenção de suplementação dietética com nitrato numa população clínica com CCV devido a doença dos pequenos vasos, conforme medido por alterações no ANV e no desempenho cognitivo.

Os investigadores hipotetizam que o ANV funcional é mantido operativo em doentes com CCV através do aumento da biodisponibilidade de NO no espaço extracelular do cérebro por meio de uma dieta rica em nitrato que, por sua vez, suporta um FSC adequado em resposta à ativação neuronal, modulando os mecanismos moleculares e o desempenho cognitivo dos marcadores fisiológicos e cognitivos relacionados com a doença.