Targeting Neurovascular Coupling in Cognitive Decline Via Nitrate-Based Supplementation (DietNOBrain)

La dieta è riconosciuta come una delle variabili modificabili più rilevanti per la salute umana nelle società moderne. Il riconoscimento da parte dell'Organizzazione Mondiale della Sanità del deterioramento cognitivo e della demenza associati all'invecchiamento come una delle principali sfide di salute pubblica del nostro tempo, sottolinea l'imperativa necessità di una comprensione più completa di come diversi aspetti dello stile di vita, in particolare la dieta, influenzino la funzione neurale e le conseguenti prestazioni cognitive durante tutto l'arco della vita.

Il cervello è dotato di meccanismi raffinati per un controllo spaziale e temporale preciso del flusso sanguigno cerebrale (CBF) in base all'attività neurale, l'accoppiamento neurovascolare (NVC). Evidenze crescenti da studi preclinici e umani dimostrano che la disfunzione dell'NVC è un fattore chiave precoce che contribuisce alla patogenesi del declino cognitivo e del deterioramento cognitivo vascolare (VCI) nell'invecchiamento e nelle condizioni associate a un invecchiamento microvascolare accelerato, come la malattia dei piccoli vasi cerebrali (cSVD). Un fallimento in qualsiasi parte del percorso dell'NVC interrompe il CBF, causando un esaurimento catastrofico dell'ossigenazione e dell'apporto energetico alle cellule cerebrali e, a lungo termine, alla disfunzione neuronale e al deterioramento cognitivo.

I ricercatori hanno dimostrato che l'ossido nitrico (NO) sintetizzato dalla sintasi neuronale dell'ossido nitrico (nNOS) è un mediatore diretto dell'NVC e che la diminuita biodisponibilità di NO con l'invecchiamento compromette l'NVC e riduce il CBF locale. Poco dopo l'identificazione della nNOS come fonte di NO per la vasodilatazione nel cervello, è stata svelata una via alternativa per la produzione di NO indipendente dalla nNOS, che si basa sulla riduzione sequenziale del nitrato, la via nitrato:nitrito:NO.

Il nitrato consumato nelle verdure a foglia verde come parte di una dieta normale viene bioattivato a nitrito e entrambi i composti sono costituenti permanenti del sangue/dei tessuti nelle specie animali, influenzando il CBF e portando a miglioramenti nell'apprendimento e nella memoria nei roditori e nei pazienti con VCI. Tuttavia, rimane una domanda cruciale sul fatto che il NO prodotto dal nitrito sia funzionalmente collegato all'attivazione neuronale. Questo è fondamentale per capire se il nitrato alimentare possa essere collegato agli aumenti del CBF dipendenti dai neuroni e alle prestazioni cognitive.

I ricercatori e altri hanno dimostrato che, in seguito a stimolazione eccitatoria, l'ascorbato viene rilasciato dai neuroni, rendendosi disponibile per la riduzione del nitrito, e i nostri dati preliminari supportano che la biodisponibilità di NO e il CBF possano essere mantenuti indipendentemente dalla nNOS attraverso la riduzione del nitrito a NO nello spazio extracellulare del cervello in seguito all'attivazione neuronale (dati non pubblicati). Questo meccanismo innovativo collega funzionalmente la produzione di NO dal nitrito all'attivazione neuronale, innescando aumenti del CBF e mantenendo un NVC operativo. Un ulteriore aspetto è che, collegando dieta e prestazioni cognitive, questo meccanismo incorpora elementi modulatori che sono suscettibili di aggiustamento attraverso la dieta via nitrato.

Pertanto, in questo studio pilota verrà condotta una prova di concetto per indagare l'impatto clinico di un intervento di integrazione alimentare con nitrato in una popolazione clinica con VCI dovuta a malattia dei piccoli vasi, misurato attraverso cambiamenti nell'NVC e nelle prestazioni cognitive.

I ricercatori ipotizzano che l'NVC funzionale sia mantenuto operativo nei pazienti con VCI aumentando la biodisponibilità di NO nello spazio extracellulare del cervello attraverso una dieta ricca di nitrati che, a sua volta, supporta un adeguato CBF in risposta all'attivazione neuronale, modulando i meccanismi molecolari e le prestazioni cognitive dei marcatori fisiologici e cognitivi correlati alla malattia.