Målretting av nevrovaskulær kobling i kognitiv nedgang via nitratbasert tilskudd (DietNOBrain)

Kosthold er etablert blant de mest relevante justerbare variablene for menneskelig helse i moderne samfunn. Verdens helseorganisasjons anerkjennelse av kognitiv svekkelse og demens knyttet til aldring som en av de største folkehelseutfordringene i vår tid, understreker det presserende behovet for en mer omfattende forståelse av hvordan ulike aspekter av livsstil, spesielt kosthold, påvirker nevral funksjon og følgelig kognitiv ytelse gjennom hele levetiden.

Hjernen er utstyrt med fine mekanismer for en presis romlig og tidsmessig kontroll av cerebral blodstrøm (CBF) i henhold til nevral aktivitet, nevrovaskulær kobling (NVC). Økende bevis fra prekliniske og humane studier viser at NVC-dysfunksjon er en viktig tidlig faktor som bidrar til patogenesen av kognitiv nedgang og vaskulær kognitiv svekkelse (VCI) ved aldring og tilstander forbundet med akselerert mikrovaskulær aldring, som cerebral småkarssykdom (cSVD). Svikt i noen del av NVC-banen forstyrrer CBF, noe som resulterer i katastrofal uttømming av oksygenering og energiforsyning til hjerneceller, og på sikt til nevronal dysfunksjon og kognitiv svekkelse.

Forskerne har vist at nitrogenoksid (NO) syntetisert av nevronal nitrogenoksid syntase (nNOS) er en direkte mediator av NVC, og at redusert biodisponibilitet av NO med aldring svekket NVC og reduserte lokal CBF. Kort tid etter identifikasjonen av nNOS som en kilde til NO for vasodilatasjon i hjernen, ble en alternativ bane for NO-produksjon uavhengig av nNOS, som er avhengig av sekvensiell reduksjon av nitrat, nitrat:nitritt:NO-banen, avdekket.

Nitrat konsumert i grønne bladgrønnsaker som en del av et normalt kosthold, bioaktiveres til nitritt, og begge forbindelsene er permanente bestanddeler av blod/vev i dyrearter, påvirker CBF og resulterer i forbedringer i læring og hukommelse hos gnagere og VCI-pasienter. Imidlertid gjenstår et avgjørende spørsmål om NO produsert fra nitritt er funksjonelt knyttet til nevronal aktivering. Dette er nøkkelen til å forstå om kostholdsnitrat kan knyttes til nevronavhengige CBF-økninger og kognitiv ytelse.

Forskerne og andre har vist at ved eksitatorisk stimulering frigjøres askorbat fra nevroner som er tilgjengelig for nitrittreduksjon, og våre foreløpige data støtter at NO-biodisponibilitet og CBF kan opprettholdes uavhengig av nNOS ved reduksjon av nitritt til NO i hjernens ekstracellulære rom ved nevronal aktivering (upublisert data). Denne innovative mekanismen kobler funksjonelt produksjonen av NO fra nitritt til nevronal aktivering, utløser CBF-økninger og opprettholder en operativ NVC. Et videre aspekt er at denne mekanismen, som bygger bro mellom kosthold og kognitiv ytelse, inkorporerer modulerende elementer som kan justeres av kosthold via nitrat.

Derfor vil det i denne pilotstudien gjennomføres et konseptbevis for å undersøke den kliniske påvirkningen av et kostholdsnitrattilskuddsintervensjon i en klinisk populasjon med VCI på grunn av småkarssykdom, målt ved endringer i NVC og kognitiv ytelse.

Forskerne antar at funksjonell NVC opprettholdes operativ i VCI-pasienter ved å øke NO-biodisponibiliteten i hjernens ekstracellulære rom gjennom et nitratrikt kosthold som igjen støtter en tilstrekkelig CBF som svar på nevronal aktivering, og modulerer de molekylære mekanismene og kognitiv ytelse av sykdomsrelaterte fysiologiske og kognitive markører.