通过基于硝酸盐的补充靶向认知衰退中的神经血管耦合 (DietNOBrain)
通过创新性硝酸盐驱动的膳食补充剂，以神经血管耦合为靶点增强血管性认知衰退中的认知功能。
在现代社会中，饮食已被确立为人类健康最相关的可调节变量之一。世界卫生组织认识到与衰老相关的认知障碍和痴呆症是我们时代面临的重大公共卫生挑战之一，这突显了迫切需要更全面地了解生活方式的不同方面，特别是饮食，如何影响神经功能和随之而来的整个生命周期的认知表现。
大脑拥有精细的机制，可根据神经活动精确地控制脑血流量（CBF）的时空变化，即神经血管耦合（NVC）。越来越多的临床前和人体研究证据表明，NVC功能障碍是导致衰老及与微血管加速衰老相关的疾病（如脑小血管病（cSVD））中认知衰退和血管性认知障碍（VCI）发病的关键早期因素。NVC通路任何部分的故障都会破坏CBF，导致脑细胞氧合和能量供应的灾难性耗竭，长期来看，会导致神经元功能障碍和认知障碍。
研究人员已经证明，由神经元一氧化氮合酶（nNOS）合成的一氧化氮（NO）是NVC的直接介质，并且随着年龄增长，NO生物利用度的降低会损害NVC并减少局部CBF。在确定nNOS是大脑中血管舒张的NO来源后不久，一种不依赖于nNOS的替代NO生成途径被揭示，该途径依赖于硝酸盐的顺序还原，即硝酸盐：亚硝酸盐：NO途径。
作为正常饮食一部分，绿叶蔬菜中摄入的硝酸盐被生物激活为亚硝酸盐，这两种化合物都是动物物种血液/组织的永久成分，影响CBF，并导致啮齿动物和VCI患者的学习和记忆能力改善。然而，一个关键问题仍然存在：由亚硝酸盐产生的NO是否在功能上与神经元激活相关。这对于理解膳食硝酸盐是否与神经元依赖性CBF增加和认知表现相关至关重要。
研究人员和其他人已经表明，在兴奋性刺激下，抗坏血酸从神经元释放出来，可用于亚硝酸盐还原，我们的初步数据支持，在神经元激活时，通过大脑细胞外空间中亚硝酸盐还原为NO，NO的生物利用度和CBF可能独立于nNOS得以维持（未发表数据）。这种创新机制在功能上将亚硝酸盐产生的NO与神经元激活联系起来，触发CBF增加并维持可操作的NVC。另一个方面是，通过连接饮食和认知表现，该机制包含了可通过饮食中的硝酸盐进行调整的调节元素。
因此，在这项初步试验中，将进行一项概念验证研究，通过测量NVC和认知表现的变化，调查膳食硝酸盐补充干预对因小血管病导致的VCI临床人群的临床影响。
研究人员假设，通过富含硝酸盐的饮食增加大脑细胞外空间中的NO生物利用度，可以维持VCI患者的功能性NVC操作，从而支持响应神经元激活的足够CBF，调节疾病相关的生理和认知标志物的分子机制和认知表现。
研究概览
详细说明
研究类型
注册 (估计的)
阶段
- 不适用
联系人和位置
学习联系方式
- 姓名：Miguel Castelo Branco, MD PhD
- 电话号码：+351 239488510
- 邮箱：mcbranco@fmed.uc.pt
学习地点
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Coimbra、葡萄牙
- 招聘中
- Institute for Nuclear Sciences Applied to Health (ICNAS), University of Coimbra
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接触：
- Miguel Castelo-Branco
- 电话号码：+351 239488510
- 邮箱：mcbranco@fmed.uc.pt
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Coimbra、葡萄牙
- 招聘中
- Unidade de Saúde Local de Coimbra (ULS Coimbra)
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接触：
- João Sargento Freitas, MD PhD
- 电话号码：(+351) 239400559
- 邮箱：joaosargentofreitas@ulscoimbra.min-saude.pt
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
- 成人
- 年长者
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
- 正式诊断为脑小血管病（通过计算机断层扫描或磁共振成像评估，在年龄相关性白质变化量表中为1至3级）以及患有糖尿病且脑小血管病高风险的患者；
- 受试者具备能力并能签署书面知情同意书；
- 受试者能够阅读、理解并记录葡萄牙语书面信息。
排除标准：
- 除脑小血管病（cSVD）外的其他血管疾病；
- 6个月内发生过卒中事件；
- 因存在任何标准磁共振成像禁忌症（如心脏起搏器、其他医疗植入物或设备，或存在铁磁性金属异物）而不适合进行磁共振扫描；
- 针头恐惧症；
- 无法或不能耐受饮食多酚调整；
- 当前吸烟者；
- 酒精滥用、药物滥用或使用影响认知评估的药物，如镇静剂、催眠药、益智药、胆碱能药物；
- 使用可能禁忌或与高硝酸盐饮食相互作用的药物，如用于心绞痛的硝酸甘油或硝酸盐制剂，或5型磷酸二酯酶（PDE5）抑制剂，包括西地那非（Viagral）；
- 先前诊断为痴呆的患者；
- 存在先天性智力障碍及严重神经和精神疾病；
- 文盲或严重视力或听力障碍可能妨碍患者配合认知评估；
- 相关抑郁症或其他无关的严重精神疾病；
- 严重心、肺、肾或肝功能不全；
- 在过去3个月内参与过其他干预性临床研究，或正在参与其他干预性临床研究的患者。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：基础科学
- 分配：随机化
- 介入模型：交叉作业
- 屏蔽：四人间
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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安慰剂比较：去除硝酸盐的甜菜根汁
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140毫升/天的硝酸盐耗尽甜菜根汁，这将在为期2周的硝酸盐耗尽饮食（甜菜根）期间实施。
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实验性的：富含硝酸盐的甜菜根汁
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每天140毫升甜菜根汁，相当于约0.8克硝酸盐，将构成为期2周的硝酸盐饮食（甜菜根）阶段。
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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记忆检索认知任务（d prime）
大体时间：从基线至治疗结束（最长达第4周）以及从基线至安慰剂结束（最长达第11周）。
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比较膳食硝酸盐补充（标准化甜菜根汁）14天与安慰剂条件下相对于基线的变化。
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从基线至治疗结束（最长达第4周）以及从基线至安慰剂结束（最长达第11周）。
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记忆编码血氧水平依赖（BOLD）信号幅度
大体时间：从基线至治疗结束（最长第4周）以及从基线至安慰剂结束（最长第11周）。
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比较在14天内补充膳食硝酸盐（标准化甜菜根汁）与安慰剂条件下相对于基线的变化。
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从基线至治疗结束（最长第4周）以及从基线至安慰剂结束（最长第11周）。
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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后扣带皮层中的抗坏血酸盐浓度
大体时间：从基线至治疗结束（最长至第4周）以及从基线至安慰剂结束（最长至第11周）。
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比较在14天内，膳食硝酸盐补充剂（标准化甜菜根汁）与安慰剂条件下，抗坏血酸浓度从基线到补充后的变化。
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从基线至治疗结束（最长至第4周）以及从基线至安慰剂结束（最长至第11周）。
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健康相关生活质量EQ-5D-5L问卷视觉模拟评分表得分
大体时间：从基线至治疗结束（最多第4周）以及从基线至安慰剂结束（最多第11周）。
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对比14天饮食硝酸盐补充（标准化甜菜根汁）与安慰剂条件下，EQ-5D-5L问卷视觉模拟量表评分从基线到干预后的变化，评分范围为0至100，数值越高表示与健康相关的生活质量越好。
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从基线至治疗结束（最多第4周）以及从基线至安慰剂结束（最多第11周）。
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血液中的硝酸盐浓度
大体时间：从基线至治疗结束（最长达第4周）以及从第7周至安慰剂治疗结束（最长达第11周）。
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比较在14天内，从基线到饮食硝酸盐补充（标准化甜菜根汁）后硝酸盐浓度的变化与安慰剂条件的变化。
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从基线至治疗结束（最长达第4周）以及从第7周至安慰剂治疗结束（最长达第11周）。
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后扣带皮层中的谷胱甘肽浓度
大体时间：从基线至治疗结束（至第4周）和从基线至安慰剂结束（至第11周）。
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比较膳食硝酸盐补充（标准化甜菜根汁）14天期间谷胱甘肽浓度从基线到补充后的变化与安慰剂条件下的变化。
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从基线至治疗结束（至第4周）和从基线至安慰剂结束（至第11周）。
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后扣带回皮层中的N-乙酰天冬氨酸浓度
大体时间：从基线至治疗结束（最多4周）以及从基线至安慰剂结束（最多11周）。
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比较从基线到补充膳食硝酸盐（标准化甜菜根汁）14天后n-乙酰天门冬氨酸浓度的变化与安慰剂条件下的变化。
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从基线至治疗结束（最多4周）以及从基线至安慰剂结束（最多11周）。
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后扣带皮层中的谷氨酸浓度
大体时间：从基线至治疗结束（最长第4周）以及从基线至安慰剂结束（最长第11周）。
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比较14天内膳食硝酸盐补充剂（标准甜菜根汁）与安慰剂条件下，从基线到补充后谷氨酸浓度的变化。
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从基线至治疗结束（最长第4周）以及从基线至安慰剂结束（最长第11周）。
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后扣带回皮层中的γ-氨基丁酸（GABA）浓度
大体时间：从基线至治疗结束（最长第4周）以及从基线至安慰剂结束（最长第11周）。
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比较在14天期间，从基线到补充膳食硝酸盐（标准化甜菜根汁）后γ-氨基丁酸（GABA）浓度的变化与安慰剂条件下的变化。
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从基线至治疗结束（最长第4周）以及从基线至安慰剂结束（最长第11周）。
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后扣带回皮层中的乳酸浓度
大体时间：从基线至治疗结束（最长至第4周）以及从基线至安慰剂结束（最长至第11周）。
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比较在14天内，与安慰剂条件相比，膳食硝酸盐补充剂（标准化甜菜根汁）从基线到补充后乳酸浓度的变化。
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从基线至治疗结束（最长至第4周）以及从基线至安慰剂结束（最长至第11周）。
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后扣带回皮层中的肌酸浓度
大体时间：从基线至治疗结束（最长至第4周）以及从基线至安慰剂结束（最长至第11周）。
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比较在14天内，饮食硝酸盐补充（标准化甜菜根汁）与安慰剂条件下，肌酸浓度从基线到补充后的变化。
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从基线至治疗结束（最长至第4周）以及从基线至安慰剂结束（最长至第11周）。
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血液中亚硝酸盐浓度
大体时间：从基线至治疗结束（至第4周）以及从第7周至安慰剂结束（至第11周）。
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比较从基线到14天膳食硝酸盐补充（标准化甜菜根汁）后亚硝酸盐浓度的变化与安慰剂条件的变化。
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从基线至治疗结束（至第4周）以及从第7周至安慰剂结束（至第11周）。
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血液中S-亚硝基硫醇浓度
大体时间：从基线至治疗结束（截至第4周）以及从第7周至安慰剂治疗结束（截至第11周）。
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比较在14天内，与安慰剂条件相比，从基线到膳食硝酸盐补充（标准化甜菜根汁）后S-亚硝基硫醇浓度的变化。
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从基线至治疗结束（截至第4周）以及从第7周至安慰剂治疗结束（截至第11周）。
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合作者和调查者
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (估计的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
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