Het gericht beïnvloeden van neurovasculaire koppeling bij cognitieve achteruitgang via nitraat-gebaseerde supplementatie (DietNOBrain)

Dieet is gevestigd als een van de meest relevante aanpasbare variabelen van de menselijke gezondheid in moderne samenlevingen. De erkenning door de Wereldgezondheidsorganisatie van cognitieve achteruitgang en dementie geassocieerd met veroudering als een van de grootste uitdagingen voor de volksgezondheid van onze tijd, benadrukt de dringende noodzaak voor een uitgebreider begrip van hoe verschillende aspecten van levensstijl, in het bijzonder dieet, de neurale functie en daaruit voortvloeiende cognitieve prestaties gedurende de levensduur beïnvloeden.

De hersenen zijn uitgerust met verfijnde mechanismen voor een precieze ruimtelijke en temporele controle van de cerebrale bloedstroom (CBF) volgens neurale activiteit, de neurovasculaire koppeling (NVC). Toenemend bewijs uit preklinische en menselijke studies toont aan dat NVC-disfunctie een cruciale vroege factor is die bijdraagt aan de pathogenese van cognitieve achteruitgang en vasculaire cognitieve stoornis (VCI) bij veroudering en aandoeningen geassocieerd met versnelde microvasculaire veroudering, zoals cerebrale kleine vaatziekte (cSVD). Falen in elk deel van het NVC-pad verstoort CBF, wat leidt tot catastrofale uitputting van zuurstoftoevoer en energievoorziening aan hersencellen, en op de lange termijn tot neuronale dysfunctie en cognitieve stoornis.

De onderzoekers hebben aangetoond dat stikstofmonoxide (NO) gesynthetiseerd door neuronale stikstofmonoxide synthase (nNOS) een directe mediator van NVC is en dat verminderde biologische beschikbaarheid van NO tijdens veroudering de NVC aantastte en de lokale CBF verminderde. Kort na de identificatie van nNOS als een bron van NO voor vaatverwijding in de hersenen, werd een alternatief pad voor NO-productie onafhankelijk van nNOS onthuld, dat afhangt van de sequentiële reductie van nitraat, het nitraat:nitriet:NO-pad.

Nitraat geconsumeerd in groene bladgroenten als onderdeel van een normaal dieet wordt geactiveerd tot nitriet en beide verbindingen zijn permanente bestanddelen van bloed/weefsels in diersoorten, die CBF beïnvloeden en resulteren in verbeteringen in leren en geheugen bij knaagdieren en VCI-patiënten. Een kritische vraag blijft echter of NO geproduceerd uit nitriet functioneel gekoppeld is aan neuronale activatie. Dit is essentieel om te begrijpen of dieetnitraat gekoppeld kan worden aan neuronafhankelijke CBF-toename en cognitieve prestaties.

De onderzoekers en anderen hebben aangetoond dat bij prikkelende stimulatie, ascorbinaat vrijkomt uit neuronen, beschikbaar voor nitriettreductie, en onze voorlopige gegevens ondersteunen dat de biologische beschikbaarheid van NO en CBF mogelijk onafhankelijk van nNOS gehandhaafd kunnen worden door de reductie van nitriet tot NO in de extracellulaire ruimte van de hersenen bij neuronale activatie (ongeplubiceerde gegevens). Dit innovatieve mechanisme koppelt functioneel de productie van NO uit nitriet aan neuronale activatie, wat CBF-toename triggert en een operationele NVC handhaaft. Een verdere facet is dat, door dieet en cognitieve prestaties te verbinden, dit mechanisme modulerende elementen omvat die vatbaar zijn voor aanpassing door dieet via nitraat.

Dus, in deze pilotstudie zal een proof-of-concept studie worden uitgevoerd om de klinische impact van een dieetnitraatsuppletie-interventie te onderzoeken in een klinische populatie met VCI door kleine vaatziekte, gemeten door veranderingen in NVC en cognitieve prestaties.

De onderzoekers veronderstellen dat functionele NVC operationeel gehandhaafd wordt in VCI-patiënten door de biologische beschikbaarheid van NO in de extracellulaire ruimte van de hersenen te verhogen via een nitraatrijk dieet dat op zijn beurt een adequate CBF ondersteunt in reactie op neuronale activatie, waardoor de moleculaire mechanismen en cognitieve prestaties van ziektegerelateerde fysiologische en cognitieve markers worden gemoduleerd.