検出されないものを見つける：リンパ浮腫の診療現場における心不全スクリーニング

世界的に、2,600万人以上（成人人口の1〜2％）が心不全に苦しんでいます。 英国では、2014年に人口の1.4％が診断されました。 最も一般的な4種類のがん（肺がん、乳がん、大腸がん、前立腺がん）を合わせたよりも多くの人々に影響を及ぼしています。 早期診断と治療は、合併症、入院、死亡を防ぐために極めて重要です。 主要な症状は、息切れ、末梢性浮腫／浮腫、および疲労です。 脚と肺の浮腫は重要な症状であり、ほとんどの患者はこの2つの間のスペクトラムに位置します。 脚の浮腫は、リンパ系が体液を除去できず、下半身に体液が蓄積することで発生します。 この増加した体液は、脳性ナトリウム利尿ペプチド（BNP）およびBNPのN末端プロホルモン（NT-proBNP）と呼ばれるタンパク質の放出を引き起こします。 これらのタンパク質は、体に血圧を維持しようとさせ、心不全のある人では、これが脚の浮腫につながります。

浮腫が3か月以上続くと、慢性化し、リンパ浮腫と診断されます。 一次性リンパ浮腫は先天性異常の結果として発生し、二次性リンパ浮腫は炎症、感染、外傷、がん、またはがん関連の手術や治療後に発生します。 心不全の患者のほとんどは症状がなく、脚の浮腫が気づかれたとき、心不全が原因として考慮される前にリンパ浮腫クリニックで診察されることがあります。 これは、未発見の心不全をスクリーニングする機会を提供し、適切な治療と適切な紹介を行って患者管理を最適化するために重要です。 しかし、現在これは行われておらず、心不全スクリーニングの負担は一次医療にかかっています。 心不全が無症状で現れる可能性があるため、患者の79％が入院後に診断されており、一次医療にかかる負担により、国立医療技術評価機構（NICE）のガイドラインが満たされていません。 患者ケアと死亡率への影響に加えて、病院内での診断によるNHSへの財政的影響は、患者1人あたり追加で2,485ポンドです。 現在、英国全体で、スクリーニング、専門家評価へのアクセス、および適時管理を支援する必要性があります。

ポイントオブケア検査の利用可能性は、心不全の早期発見を支援できますが、多数の未診断心不全患者が訪れる可能性のあるリンパ浮腫クリニックでの実現可能性と臨床的有用性は検討されていません。 検査費用は、病院入院時の心不全診断費用（2,485ポンド）と比較して非常に低いです（臨床医の時間を含めて43ポンド）。 早期発見は、危機時の入院を減らし、さらに重要なことに、既存の経路を変革し合理化することで、NHSに大きな経済的利益をもたらすことができます。 NT-proBNP検査は、心不全を除外できる高い陰性予測値により、不要な予約や検査を減らすことができるため、欧州心臓病学会によって推奨されています。 正常下限は125 ng/Lであり、国立医療技術評価機構（NICE）は400 ng/Lの閾値を設定しており、これを下回ると心不全の可能性は低いとされています。 NT-proBNP値が400〜2,000 ng/Lの患者は、専門医に紹介され、6週間以内に心エコー検査を受けるべきであり、2,000 ng/Lを超える患者は2週間以内に診察を受けるべきです。

現在、リンパ浮腫クリニックを受診した心不全疑いの患者は、心臓専門医の予約に至るまで、対面予約2回を含む12のステップを経る必要があります。 ウェールズでの現在の期間は様々で、4週間から18か月の範囲にあり、その間に病状が悪化したり、無症状の患者が症状を呈したり、緊急入院や死亡が発生する可能性があります。 実際、ウェールズのある保健委員会の過去のデータでは、NT-proBNP検査の遅延が急性病院入院、入院日数、および死亡率を増加させたことが示されています。 さらに、一次医療でのスクリーニングは改善されたものの、NT-proBNPが2,000 ng/Lを超える患者の20％および400〜2,000 ng/Lの患者の10％が、NICEガイダンスに沿ったさらなる検査に紹介されておらず、現在の経路の限界を示しています。 スクリーニングの遅延は、不適切な紹介によって悪化しており、ウェールズの地域保健委員会では34％に達しています。 2024年冬に行われた最近の未発表パイロット研究では、研究室ベースのNT-proBNP検査を受けた30人のリンパ浮腫患者のうち、50％がさらなる心臓病学検査を必要としました。 さらに、心臓病学で知られていなかった213人のリンパ浮腫患者が心不全検査を受け、21人（9.86％）が後に診断され、彼らの経路を最適化することができました。

リンパ浮腫クリニックにポイントオブケアNT-proBNP検査を実施する資源を提供することで、心臓専門医に診てもらうために必要なステップ数を減らし、適切なケアへのより適時のアクセスを可能にすることができます。 これにより、対面予約2回が不要になり、専門医予約およびさらなる検査までの時間が大幅に短縮されます。 迅速なNT-proBNP検査結果を得ることで、患者管理を最適化し、NHSの需要、患者の移動、および二酸化炭素排出量を削減できます。 NT-proBNP検査の高い陰性予測値により、心不全を除外できるため、心不全の待機リスト、不要な予約、紹介、および対面予約に関連する移動と二酸化炭素排出量を削減できます。

ポイントオブケア検査のこの革新的な応用を探る最初の研究として、リンパ浮腫クリニックでの心不全スクリーニングに関する患者とスタッフの経験、臨床的有用性、および健康経済的利益は現在不明です。 このデータは、これを通常業務として実施する可能性を評価し、ウェールズ全体に広げ拡大するための事業ケースを支援するために重要です。 これにより、リンパ浮腫クリニックの能力向上、プロセスの合理化、および生命を脅かす状態の適時的な積極的スクリーニングにつながる可能性があります。

この研究は、ポイントオブケア脳性ナトリウム利尿ペプチドN末端プロホルモン（NT-proBNP）検査が、未発見の心不全を有するリンパ浮腫患者の検出と紹介を改善し、害と財政的浪費を減らし、患者の転帰を改善するという仮説を検証することを目的としています。 現在の実践を確立するための臨床監査が完了しており、この研究の結果と比較するためのベースラインとして使用されます。 スウォンジー・ベイ大学保健委員会のリンパ浮腫、心臓病学、ポイントオブケア検査、および臨床検査医学の同僚との議論により、臨床ケアへの影響を最小限に抑え、スタッフと待機リストへの過度の負担を防ぐ研究デザインが策定されました。

18か月間にわたりスウォンジー・ベイ大学保健委員会のリンパ浮腫外来予約を受診する患者は、飽和するまで参加を招待され、目標サンプルサイズは618です。 サンプルサイズは、両脚リンパ浮腫患者の9.38％がNT-proBNP値400 ng/Lを超えると報告する公開データに基づいて計算されました。 この有病率を95％信頼度と2.3％の精度で特定するには、サンプルサイズ618が必要です。 さらに、研究の方法比較フェーズには、100人の参加者が含まれます。 このサンプルサイズは、2つの異なるデバイス（ただし本研究で使用されるものではない）からのNT-proBNP検査結果に35.6％の差があることを示す以前の研究に基づいて計算されました。 p ≤ 0.05のアルファレベルで80％の検出力で同じ差を観察するには、サンプルサイズ22が必要です。 より小さな差を観察することを目的として、本研究のこの要素にはサンプルサイズ100が選択されました。

研究には、プロトコルに記載されているように2つのフェーズがあります：1）方法比較；2）未発見の検出。 以下の説明では、フェーズは、3つの要素を含む募集と同意プロセスを反映して説明されます：1）スクリーニング；2）臨床研究予約；3）インタビュー。 各要素は異なる訪問／出席に関連します。 スタッフフォーカスグループはこのセクションで別途説明されます。

要素1 - スクリーニング 研究期間中、募集が完了するまで、臨床チームは患者に研究チームから連絡を受けるかどうかを尋ねます。 連絡を希望する患者の連絡先は研究チームに渡され、研究チームが患者に電話で研究の機会を説明し、適格性を判断します。 スクリーニング参加者情報シートは、関心のある患者に（メールまたは郵送で）送られ、次のリンパ浮腫予約までに参加を検討する時間が与えられます。 募集リーフレットは待合室に置かれ、ソーシャルメディアで共有され、募集と研究の認知度向上をさらに支援します。 募集リーフレットには、研究の概要と、詳細情報または参加者情報シートのコピーを請求するための連絡先情報が含まれています。 リーフレットデザインは、研究デザイン中の関与活動に参加した一般市民およびリンパ浮腫患者によるレビューの後、好まれました。

現在の臨床実践では、リンパ浮腫予約の14日前に、すべての患者に、評価の一部として臨床的に使用されるリンパ浮腫患者報告アウトカム測定（LYMPROM）質問票を完了するための電子リンク（メールまたはSMS）が送られます。 本研究に参加に同意した患者の場合、LYMPROMデータは匿名化され、研究に含まれます。 これはスクリーニング参加者情報シートで説明されています。

リンパ浮腫予約に出席する際、患者は臨床チームから研究参加の機会を再確認され、事前に請求していない場合はスクリーニング参加者情報ブックレットのコピーが渡されます。 それを読む時間と、研究チームのメンバーに質問する機会が与えられます。 患者が参加について決定した後、研究チームのメンバーが、患者が研究とリスク・利益を理解したか確認し、質問に答えた後、同意を得ます。 一部の参加者は情報を持ち帰り、次の予約で参加することを好む場合があり、それが選択肢であることを明確に伝えられます。

同意を得た後、ランセットを使用して20μLの指先採血サンプルを採取し、ロシュ・ダイアグノスティクスLumiraDxポイントオブケア検査デバイスで検査します。 12分で検査結果が提供され、参加者の次の研究ステップが決定されます。 参加者は検査結果と、それが彼らの健康と研究への関与に何を意味するかを伝えられます。 異なる可能性は以下の3つの段落で説明されます：

1. NT-proBNP値が400 ng/L未満の場合、参加は終了します（将来のインタビューに出席する場合を除く）。患者経験インタビュー参加者情報シートが検討のために提供され、参加者は自由に退出できます。 インタビューに参加したい場合は、情報シートに連絡先が記載されており、参加者が研究チームに連絡するかどうかは参加者次第です。
2. NT-proBNP値が2,000 ng/L以上の場合は、研究への参加は終了し、さらなる検査は行われず、参加者は緊急に心臓病学サービスに紹介され、スウォンジー・ベイ大学保健委員会心臓病学サービスが紹介を処理したときに予約確認を受け取ります。
3. NT-proBNP値が400〜1,999 ng/L（両端を含む）の場合、参加者は別の日時、場所（スウォンジー・ベイ大学保健委員会内）で臨床研究予約に出席する必要があります。 紹介が行われ、参加者は臨床研究予約および患者経験インタビュー参加者情報シートを受け取り、自分の時間で検討し、研究チームの連絡先を含めて質問をしたり、インタビュー参加に興味を示したりできます。 臨床研究予約に紹介された参加者は、紹介が処理されたときにスウォンジー・ベイ大学保健委員会心臓病学サービスから予約確認を受け取ります。 臨床研究予約を支援するために、この研究要素に紹介されたすべての参加者は、全血球数を検査するための4mL静脈血サンプルと、尿素および電解質を検査するための5mL静脈血サンプルを提供するよう求められます。 これらのサンプルは、通常の臨床実践と同様に検査のために検査室に送られ、結果は患者の記録に記録され、臨床研究予約で心臓専門医がレビューできるようになります。 静脈サンプルを提供した後、参加者は自由に退出できます。

ポイントオブケア検査後に参加者が自由に退出できる例外は、参加者が研究の方法比較フェーズに参加することに同意した場合です。 このフェーズには最大100人の参加者が含まれます。 これらの参加者には、リンパ浮腫クリニックを退出する前に、訓練を受けた経験豊富な採血技師によって腕から5mLの静脈サンプルが採取されます。 サンプルは、通常の臨床実践と同様に検査のために検査室に送られます。 研究全体を通じてそうであるように、参加者は当初同意した後に気が変わった場合、方法比較フェーズから撤退でき、これについて再確認されます。

現在の臨床実践では、リンパ浮腫予約に出席した後、すべての患者に、受けたケアを評価するために使用されるリンパ浮腫患者報告経験測定（LYMPREM）質問票を完了するためのデジタルリンク（メールまたはSMS）が送られます。 同意した参加者については、このデータは患者経験の尺度として匿名で研究に含まれます。 これはスクリーニング参加者情報シートで説明されています。

ポイントオブケアでNT-proBNP検査を行う利益を定量化するための健康経済学分析を支援するために、各参加者が研究への関与前後12か月間に受けた検査室検査の数が、臨床記録から捕捉され比較されます。 これはスクリーニング参加者情報シートで説明されています。

要素2 - 臨床研究予約 参加者は、コンサルタント心臓専門医が主導し、上級リンパ浮腫実践者が支援する臨床研究予約に出席します。 研究チームのメンバーも同席し、参加者は理解が確認され書面によるインフォームドコンセントが得られる前に質問する機会があります。 参加者は心電図と心エコー検査を受け、心臓専門医が既に提供された全血球数および尿素・電解質血液検査結果とともに所見をレビューします。 結果が決定され、患者は予約を退出する前に心臓専門医から通知されます。 結果と次のステップが説明され、決定された通りに臨床ケアが継続されます。 心不全と診断されたすべての患者は、予約終了時にカンザスシティ心筋症質問票を完了するよう求められ、6か月後に電話で再び完了し、臨床的有用性と健康経済学分析を支援します。 臨床医と研究者に質問する機会を得た後、患者は患者経験インタビューと参加方法について再確認されます。 その後、参加者は自由に退出し、インタビューに参加しない限り、研究への関与は終了します。

要素3 - 半構造化インタビュー 患者経験インタビュー参加者情報シートは、リンパ浮腫予約後に緊急に心臓病学予約に紹介された患者（すなわちNT-proBNP > 2,000 ng/L）を除くすべての参加者に渡され、自分の時間で読み、関与を検討する時間が与えられます。 臨床研究予約に出席した参加者も、インタビューの機会について口頭で再確認されます。 すべてのインタビューは、参加者に便利な時間に、研究チームのメンバーとMicrosoft Teams上でオンラインで行われます。 インタビューには3つの関心グループが含まれます：1）ポイントオブケアNT-proBNP検査値が400 ng/L未満の患者；2）ポイントオブケアNT-proBNP検査値が400〜1,999 ng/Lで心不全と診断された患者；3）ポイントオブケアNT-proBNP検査値が400〜1,999 ng/Lで心不全と診断されなかった患者。

参加者がオンラインミーティングに参加したとき、質問する機会が提供され、口頭での同意が確認されます。 参加者が同意しない場合、インタビューは続行されず、録音は行われません。 研究者は、インタビューを録音する前に、カメラがオフになっており、ビデオ映像が表示されていないことを確認します。 インタビューテンプレートを使用して、1時間の半構造化インタビューが完了します。 インタビューの終了時に、録音が停止され、参加者は時間を割いてくれたことに感謝され、研究への関与は終了し、ケアは通常通り継続されます。 研究者はインタビュー中に紙のメモを取る場合があり、これらはインタビュー完了後できるだけ早く匿名で電子化されます。 録音は、インタビュー終了後できるだけ早く研究チームのメンバーによって電子形式に匿名で書き起こされ、録音は永久に削除されます。

スタッフフォーカスグループ 研究に関与するすべてのリンパ浮腫臨床スタッフは、研究チームのメンバーが主導するフォーカスグループに参加するよう招待されます。 フォーカスグループは1時間で、対面形式で、最大4人のスタッフが参加します。 フォーカスグループは録音デバイスを使用して録音され、その後できるだけ早く研究チームのメンバーによって匿名で書き起こされ、録音は永久に削除されます。 フォーカスグループ中に紙のメモが取られる場合があり、これらはできるだけ早く電子化され、原本は破棄されます。

スタッフは歓迎的な環境に座り、ポイントオブケア検査の経験を共有できます。 研究者はオープンな質問で議論を開始し、参加者が自分自身を表現し、互いに交流することを許容します。 研究者は議論から離れ、会話を誘導しないようにしますが、関心のあるトピックが提起され、より詳細な情報が分析を支援する場合、参加者を励まします。 フォーカスグループの終了時に、参加者の研究への関与は終了し、自由に退出できます。

研究チーム、臨床医、患者代表、ウェールズ政府、ロシュ・ダイアグノスティクス、研究ガバナンス、およびデータ保護代表を含む研究運営グループは、研究期間中四半期ごとに会合し、監督を提供し、発生した問題に対処し、結果を議論し、普及について助言します。 これらの会合には、研究期間内にサンプルサイズが達成されることを確保するための募集のレビューが含まれます。