Rilevare l'Irrilevabile: Screening dell'Insufficienza Cardiaca al Punto di Cura del Linfedema

A livello globale, più di 26 milioni di persone (1-2% della popolazione adulta) soffrono di insufficienza cardiaca. Nel Regno Unito, l'1,4% della popolazione è stato diagnosticato nel 2014. Colpisce più persone dei quattro tumori più comuni messi insieme (polmone, seno, intestino, prostata). La diagnosi e il trattamento precoci sono vitali per prevenire complicazioni, ospedalizzazioni e morte. I sintomi cardinali sono mancanza di respiro, gonfiore/edema periferico e affaticamento. L'edema alle gambe e ai polmoni sono sintomi chiave e la maggior parte dei pazienti si colloca lungo uno spettro compreso tra i due. L'edema alle gambe si verifica quando il sistema linfatico non è in grado di rimuovere il liquido, portando a un accumulo nella parte inferiore del corpo. Questo aumento di liquido causa il rilascio di proteine chiamate peptide natriuretico cerebrale (BNP) e pro-ormone N-terminale del BNP (NT-proBNP). Queste proteine costringono il corpo a cercare di mantenere la pressione sanguigna e nelle persone con insufficienza cardiaca, questo porta all'edema alle gambe.

Quando l'edema è presente per 3 mesi o più, diventa cronico e viene diagnosticato come linfedema. Il linfedema primario si verifica a causa di anomalie congenite e il linfedema secondario si verifica a seguito di infiammazione, infezione, trauma, cancro o interventi e trattamenti correlati al cancro. La maggior parte dei pazienti con insufficienza cardiaca non presenta alcun sintomo e quando viene notato l'edema alle gambe, possono essere visitati in cliniche di linfedema prima che l'insufficienza cardiaca sia considerata una possibile causa. Ciò fornisce un'opportunità per lo screening dell'insufficienza cardiaca non rilevata ed è importante per garantire il trattamento corretto e i successivi rinvii per ottimizzare la gestione del paziente. Tuttavia, attualmente ciò non viene fatto e l'onere dello screening per l'insufficienza cardiaca ricade sull'assistenza primaria. A causa della possibilità che l'insufficienza cardiaca si presenti senza alcun sintomo, il 79% dei pazienti viene diagnosticato dopo un ricovero ospedaliero e le linee guida del National Institute for Health and Care Excellence (NICE) non vengono rispettate a causa della domanda posta all'assistenza primaria. Oltre all'impatto sull'assistenza ai pazienti e sulla mortalità, le conseguenze finanziarie per il NHS di una diagnosi in ospedale sono di ulteriori £2.485 per paziente. Attualmente c'è un'esigenza in tutto il Regno Unito di supportare lo screening, l'accesso a valutazioni specialistiche e una gestione tempestiva.

La disponibilità di test al punto di cura può supportare la rilevazione precoce dell'insufficienza cardiaca, ma la fattibilità e l'utilità clinica nelle cliniche di linfedema, dove potrebbe presentarsi un gran numero di pazienti con insufficienza cardiaca non diagnosticata, non sono state esplorate. Il costo per test è estremamente basso (£43 incluso il tempo del clinico) rispetto al costo della diagnosi di insufficienza cardiaca al momento del ricovero in ospedale (£2.485). L'identificazione precoce può fornire significativi benefici economici al NHS riducendo i ricoveri in crisi e, cosa più importante, trasformando e snellendo i percorsi esistenti. Il test dell'NT-proBNP è raccomandato dalla Società Europea di Cardiologia per il suo alto valore predittivo negativo che può escludere l'insufficienza cardiaca, consentendo una riduzione di appuntamenti o indagini non necessari. Il livello normale inferiore è di 125 ng/L e il National Institute for Health and Care Excellence (NICE) identifica una soglia di 400 ng/L, al di sotto della quale l'insufficienza cardiaca è improbabile. I pazienti con un livello di NT-proBNP tra 400 e 2.000 ng/L dovrebbero essere indirizzati a uno specialista e ricevere un ecocardiogramma entro 6 settimane, e quelli sopra i 2.000 ng/L dovrebbero essere visitati entro 2 settimane.

Attualmente, un paziente con sospetta insufficienza cardiaca che si presenta a una clinica di linfedema deve passare attraverso 12 passaggi, inclusi due appuntamenti di persona, prima di partecipare a un appuntamento con un cardiologo. I tempi attuali in Galles variano e possono andare da 4 settimane a 18 mesi, durante i quali la condizione potrebbe peggiorare, i pazienti asintomatici potrebbero diventare sintomatici, o potrebbero verificarsi ricoveri di emergenza e decessi. Infatti, i dati storici di un consiglio sanitario in Galles mostrano che il ritardo nel test NT-proBNP ha aumentato i ricoveri ospedalieri acuti, i giorni di degenza e la mortalità. Inoltre, mentre lo screening è migliorato nell'assistenza primaria, il 20% dei pazienti con un NT-proBNP superiore a 2.000 ng/L e il 10% con un NT-proBNP tra 400 e 2.000 ng/L non vengono indirizzati per ulteriori indagini in linea con le linee guida NICE, dimostrando una limitazione negli attuali percorsi. I ritardi nello screening sono aggravati da rinvii inappropriati, che sono alti fino al 34% nei consigli sanitari locali in tutto il Galles. Recenti lavori pilota non pubblicati nell'inverno 2024 hanno rilevato che su 30 pazienti con linfedema sottoposti a test NT-proBNP in laboratorio, il 50% richiedeva ulteriori indagini cardiologiche. Inoltre, 213 pazienti con linfedema sconosciuti alla cardiologia sono stati testati per insufficienza cardiaca e 21 (9,86%) sono stati successivamente diagnosticati, consentendo di ottimizzare il loro percorso.

Fornire alle cliniche di linfedema le risorse per eseguire test NT-proBNP al punto di cura può ridurre il numero di passaggi necessari per vedere un cardiologo, consentendo un accesso più tempestivo a cure appropriate. Ciò elimina due appuntamenti di persona e riduce considerevolmente il tempo per un appuntamento specialistico e ulteriori indagini. Ottenere un risultato rapido del test NT-proBNP può ottimizzare la gestione del paziente e ridurre le richieste al NHS, gli spostamenti dei pazienti e le emissioni di carbonio. L'alto valore predittivo negativo del test NT-proBNP può consentire di escludere l'insufficienza cardiaca, riducendo le liste d'attesa per l'insufficienza cardiaca, appuntamenti non necessari, rinvii, e gli spostamenti e le emissioni di carbonio associati agli appuntamenti di persona.

Come prima ricerca che esplora questa innovativa applicazione del test al punto di cura, le esperienze dei pazienti e del personale, l'utilità clinica e i benefici economici sanitari dello screening per l'insufficienza cardiaca nelle cliniche di linfedema sono attualmente sconosciuti. Questi dati sono importanti per valutare il potenziale di rendere questa pratica abituale e supportare un caso aziendale per diffonderla e scalarla in tutto il Galles. Ciò può portare a capacità potenziate nelle cliniche di linfedema, processi snelliti e screening proattivo per una condizione pericolosa per la vita in modo tempestivo.

Questa ricerca mira a testare l'ipotesi che il test al punto di cura del pro-ormone N-terminale del peptide natriuretico cerebrale (NT-proBNP) migliori il rilevamento e il successivo rinvio di pazienti con linfedema con insufficienza cardiaca non rilevata, riduca i danni, gli sprechi finanziari e migliori i risultati dei pazienti. Un audit clinico è stato completato per stabilire la pratica attuale e sarà utilizzato come base contro cui verranno confrontati i risultati di questo studio. Le discussioni con colleghi dello Swansea Bay University Health Board provenienti da linfedema, cardiologia, test al punto di cura e medicina di laboratorio hanno informato il disegno dello studio in modo che ci sia un impatto minimo sull'assistenza clinica, prevenendo il sovraccarico del personale e delle liste d'attesa.

Ai pazienti che partecipano a appuntamenti ambulatoriali di linfedema nello Swansea Bay University Health Board per un periodo di 18 mesi sarà chiesto di partecipare, fino alla saturazione, con una dimensione del campione target di 618. La dimensione del campione è stata calcolata sulla base di dati pubblicati che riportano che il 9,38% dei pazienti con linfedema bilaterale alle gambe ha un livello di NT-proBNP superiore a 400 ng/L. Per identificare questa prevalenza con una confidenza del 95% e una precisione del 2,3%, è necessaria una dimensione del campione di 618. Inoltre, per la fase di confronto dei metodi dello studio, saranno inclusi 100 partecipanti. Questa dimensione del campione è stata calcolata sulla base di lavori precedenti che mostrano una differenza del 35,6% nei risultati del test NT-proBNP da 2 dispositivi diversi, sebbene non quelli che verranno utilizzati in questo studio. Per osservare la stessa differenza a un livello alfa di p ≤ 0,05 con una potenza dell'80%, è necessaria una dimensione del campione di 22. Con l'obiettivo di osservare una differenza più piccola, è stata selezionata una dimensione del campione di 100 per questo elemento dello studio.

Ci sono due fasi nello studio, come descritto nel protocollo: 1) confronto dei metodi; 2) rilevamento dei non rilevati. Nella descrizione seguente, le fasi saranno descritte in relazione al processo di reclutamento e consenso che ha tre elementi: 1) screening; 2) appuntamento di ricerca clinica; 3) interviste. Ogni elemento si riferisce a una visita/partecipazione diversa. I focus group del personale saranno descritti separatamente in questa sezione.

Elemento 1 - Screening Per tutta la durata dello studio, fino al completamento del reclutamento, il team clinico chiederà ai pazienti se desiderano essere contattati dal team di ricerca. I dati di contatto di coloro che desiderano essere contattati saranno passati al team di ricerca che telefonerà al paziente per spiegare l'opportunità di ricerca e determinare l'idoneità. Il Foglio Informativo per i Partecipanti allo Screening sarà inviato (via email o posta) a coloro che sono interessati e avranno tempo fino al loro prossimo appuntamento di linfedema per considerare la loro partecipazione. Il Volantino di Reclutamento sarà posizionato nella sala d'attesa e condiviso sui social media per supportare ulteriormente il reclutamento e la consapevolezza della ricerca. Il Volantino di Reclutamento contiene una panoramica dello studio e informazioni su chi contattare per richiedere maggiori informazioni o una copia dei fogli informativi per i partecipanti. Un design a volantino è stato preferito dopo essere stato revisionato da membri del pubblico e pazienti con linfedema coinvolti nelle nostre attività di coinvolgimento durante la progettazione dello studio.

Nella pratica clinica attuale, 14 giorni prima dell'appuntamento di linfedema, a tutti i pazienti viene inviato un link elettronico (email o sms) per completare il questionario LYMPROM (misure di outcome riportate dal paziente per il linfedema) che viene utilizzato clinicamente come parte della loro valutazione. Per i pazienti che acconsentono a partecipare a questo studio, i dati LYMPROM saranno anonimizzati e inclusi nello studio. Questo è spiegato nel Foglio Informativo per i Partecipanti allo Screening.

Partecipando al loro appuntamento di linfedema, i pazienti saranno ricordati dell'opportunità di partecipare alla ricerca dal team clinico e riceveranno una copia del Libretto Informativo per i Partecipanti allo Screening se non l'hanno già richiesto prima di partecipare. Avranno tempo per leggerlo e porre domande a un membro del team di ricerca. Quando il paziente prende una decisione sulla partecipazione, il consenso sarà preso da un membro del team di ricerca dopo aver verificato che il paziente abbia compreso la ricerca e i rischi e benefici per lui, e risposto a eventuali domande. Alcuni partecipanti potrebbero preferire portare via le informazioni e partecipare al loro prossimo appuntamento e sarà chiarito loro che questa è un'opzione.

Dopo aver preso il consenso, verrà utilizzata una lancetta per prelevare un campione di sangue da puntura del dito di 20 µL che sarà testato sul dispositivo di test al punto di cura Roche Diagnostics LumiraDx. Un risultato del test sarà fornito in 12 minuti, che determinerà il prossimo passo del partecipante nello studio. Al partecipante sarà detto il risultato del test e cosa significa per la sua salute e coinvolgimento nello studio. Le diverse possibilità sono spiegate nei tre paragrafi seguenti:

1. Se il livello di NT-proBNP è inferiore a 400 ng/L, il loro coinvolgimento terminerà (a meno che non partecipino a un'intervista futura), sarà fornito un Foglio Informativo per i Partecipanti all'Intervista sull'Esperienza del Paziente per considerazione, e il partecipante sarà libero di andare. Se desiderano essere coinvolti in un'intervista, i dati di contatto sono forniti sul foglio informativo e spetta al partecipante contattare il team di ricerca.
2. Se il livello di NT-proBNP è maggiore o uguale a 2.000 ng/L, il coinvolgimento nello studio terminerà, non verranno eseguiti ulteriori test, e il partecipante sarà urgentemente indirizzato ai servizi di cardiologia, ricevendo una conferma dell'appuntamento quando il rinvio sarà stato elaborato dallo Swansea Bay University Health Board Cardiology Service.
3. Se il livello di NT-proBNP è tra 400 e 1.999 ng/L (inclusi) Il partecipante dovrà partecipare a un appuntamento di ricerca clinica in un'altra data, ora e luogo all'interno dello Swansea Bay University Health Board. Il rinvio sarà effettuato e al partecipante saranno forniti i Fogli Informativi per l'Appuntamento di Ricerca Clinica e l'Intervista sull'Esperienza del Paziente da rivedere nel proprio tempo, contenenti i dati di contatto del team di ricerca per porre eventuali domande ed esprimere interesse a partecipare a un'intervista. I partecipanti indirizzati a un appuntamento di ricerca clinica riceveranno una conferma dell'appuntamento dallo Swansea Bay University Health Board Cardiology Service quando il rinvio sarà stato elaborato. Per supportare l'appuntamento di ricerca clinica, a tutti i partecipanti indirizzati a questo elemento dello studio sarà chiesto di fornire un campione di sangue venoso da 4 mL per testare l'emocromo completo, e un campione di sangue venoso da 5 mL per testare urea ed elettroliti. Questi campioni saranno inviati al laboratorio per il test come nella pratica clinica di routine, e i risultati saranno registrati nella cartella del paziente in modo che possano essere esaminati dal cardiologo nell'appuntamento di ricerca clinica. Dopo aver fornito i campioni venosi, il partecipante sarà libero di andare.

Un'eccezione al fatto che i partecipanti siano liberi di andare dopo il test al punto di cura è quando un partecipante ha acconsentito a partecipare alla fase di confronto dei metodi dello studio. Un massimo di 100 partecipanti sarà incluso in questa fase. Per questi partecipanti, un campione venoso da 5 mL sarà prelevato dal braccio da un flebotomista addestrato ed esperto prima che lascino la clinica di linfedema. Il campione sarà inviato al laboratorio per il test come nella pratica clinica di routine. Come sarà il caso per tutto lo studio, i partecipanti possono ritirarsi dalla fase di confronto dei metodi se hanno cambiato idea dopo aver originariamente dato il consenso e ne saranno ricordati.

Nella pratica clinica attuale, dopo aver partecipato a un appuntamento di linfedema, a tutti i pazienti viene inviato un link digitale (email o sms) per completare il questionario LYMPREM (misure di esperienza riportate dal paziente per il linfedema) che viene utilizzato per valutare le cure ricevute. Per i partecipanti che acconsentono, questi dati saranno inclusi in modo anonimo nello studio come misura dell'esperienza del paziente. Questo è spiegato nel Foglio Informativo per i Partecipanti allo Screening.

Per supportare le analisi di economia sanitaria per quantificare il beneficio di eseguire il test NT-proBNP al punto di cura, il numero di test di laboratorio che ogni partecipante ha avuto nei 12 mesi prima e dopo il loro coinvolgimento nello studio sarà catturato dalla loro cartella clinica e confrontato. Questo è spiegato nel Foglio Informativo per i Partecipanti allo Screening.

Elemento 2 - Appuntamento di ricerca clinica I partecipanti parteciperanno a un appuntamento di ricerca clinica guidato da un Cardiologo Consulente e supportato da un Praticante Avanzato di Linfedema. Un membro del team di ricerca sarà anche presente e il partecipante avrà l'opportunità di porre eventuali domande prima che la sua comprensione sia confermata e venga preso il consenso informato scritto. Il partecipante subirà un elettrocardiogramma e un ecocardiogramma e il cardiologo esaminerà i risultati insieme ai risultati già forniti dell'emocromo completo e dei test del sangue per urea ed elettroliti. Un esito sarà determinato e il paziente sarà informato dal cardiologo prima di lasciare l'appuntamento. Le conseguenze e i prossimi passi saranno spiegati loro e l'assistenza clinica continuerà come determinato. A tutti i pazienti diagnosticati con insufficienza cardiaca sarà chiesto di completare il Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire alla fine del loro appuntamento e questo sarà completato di nuovo al telefono dopo 6 mesi per supportare l'utilità clinica e le analisi di economia sanitaria. Dopo aver avuto l'opportunità di porre eventuali domande ai clinici e al ricercatore, ai pazienti sarà ricordato delle interviste sull'esperienza del paziente e come essere coinvolti. Saranno poi liberi di andare e il loro coinvolgimento nello studio terminerà, a meno che non partecipino a un'intervista.

Elemento 3 - Interviste semistrutturate Il Foglio Informativo per i Partecipanti all'Intervista sull'Esperienza del Paziente sarà dato a tutti i partecipanti, tranne a quelli urgentemente indirizzati a un appuntamento di cardiologia (cioè NT-proBNP > 2.000 ng/L) dopo il loro appuntamento di linfedema, dando loro tempo per leggere e considerare il loro coinvolgimento nel proprio tempo. Ai partecipanti che partecipano a un appuntamento di ricerca clinica sarà anche ricordato verbalmente dell'opportunità di intervista. Tutte le interviste avranno luogo online su Microsoft Teams con un membro del team di ricerca in un momento conveniente per il partecipante. Tre gruppi di interesse saranno inclusi nelle interviste: 1) quelli con un livello di test NT-proBNP al punto di cura inferiore a 400 ng/L; 2) quelli con un livello di test NT-proBNP al punto di cura tra 400 e 1.999 ng/L che sono stati diagnosticati con insufficienza cardiaca; 3) quelli con un livello di test NT-proBNP al punto di cura tra 400 e 1.999 ng/L che non sono stati diagnosticati con insufficienza cardiaca.

Quando il partecipante si unirà alla riunione online, sarà fornita l'opportunità di porre eventuali domande e il consenso verbale sarà confermato. Se il partecipante non acconsente, l'intervista non continuerà e non verrà effettuata alcuna registrazione. Il ricercatore si assicurerà che le telecamere siano spente e nessun filmato video venga mostrato prima di impostare l'intervista per la registrazione. Un'intervista semistrutturata di 1 ora sarà completata, utilizzando un modello di intervista. Alla fine dell'intervista, la registrazione sarà interrotta, il partecipante sarà ringraziato per il suo tempo, il suo coinvolgimento nello studio terminerà, e la sua cura continuerà normalmente. Il ricercatore potrebbe prendere appunti su carta durante l'intervista e questi saranno digitati elettronicamente in modo anonimo il prima possibile dopo aver completato l'intervista. La registrazione sarà trascritta in modo anonimo in un formato elettronico da un membro del team di ricerca il prima possibile dopo la fine dell'intervista, e la registrazione sarà eliminata permanentemente.

Focus group del personale Tutto il personale clinico di linfedema coinvolto nella ricerca sarà invitato a partecipare a un focus group guidato da un membro del team di ricerca. Il focus group sarà di 1 ora, di persona, e includerà fino a 4 membri del personale. Il focus group sarà registrato utilizzando un dispositivo di registrazione in modo che possa essere trascritto in modo anonimo da un membro del team di ricerca il prima possibile dopo, e la registrazione sarà eliminata permanentemente. Appunti su carta potrebbero essere presi durante il focus group e questi saranno digitati elettronicamente il prima possibile e l'originale distrutto.

Il personale si siederà in un ambiente accogliente e sarà in grado di condividere le loro esperienze del test al punto di cura. Il ricercatore avvierà la discussione con domande aperte e lascerà che i partecipanti si esprimano e interagiscano tra loro. Il ricercatore rimarrà fuori dalle discussioni per evitare di condurre la conversazione ma incoraggerà i partecipanti quando un argomento di interesse è sollevato e più dettagli supporterebbero l'analisi. Alla fine del focus group, il coinvolgimento dei partecipanti nello studio terminerà e saranno liberi di andare.

Il gruppo di coordinamento della ricerca, incluso il team di ricerca, i clinici, i rappresentanti dei pazienti, il governo gallese, Roche Diagnostics, la governance della ricerca e i rappresentanti della protezione dei dati, si incontrerà trimestralmente per tutta la durata della ricerca per fornire supervisione, affrontare eventuali problemi emergenti, discutere i risultati e consigliare sulla diffusione. Questi incontri includeranno revisioni del reclutamento per garantire che le dimensioni del campione siano raggiunte entro la durata dello studio.