Das Unentdeckte erkennen: Herzinsuffizienz-Screening am Lymphödem-Point-of-Care

Weltweit leiden mehr als 26 Millionen Menschen (1–2 % der erwachsenen Bevölkerung) an Herzinsuffizienz. Im Vereinigten Königreich wurden 2014 1,4 % der Bevölkerung diagnostiziert. Sie betrifft mehr Menschen als die vier häufigsten Krebsarten (Lungen-, Brust-, Darm- und Prostatakrebs) zusammen. Eine frühzeitige Diagnose und Behandlung sind entscheidend, um Komplikationen, Krankenhausaufenthalte und Todesfälle zu verhindern. Die Hauptsymptome sind Atemnot, periphere Schwellungen/Ödeme und Müdigkeit. Ödeme in den Beinen und Lungen sind Schlüsselsymptome, und die meisten Patienten bewegen sich auf einem Spektrum zwischen diesen beiden. Beinödeme treten auf, wenn das Lymphsystem nicht in der Lage ist, Flüssigkeit abzutransportieren, was zu einer Ansammlung im unteren Körper führt. Diese erhöhte Flüssigkeitsmenge führt zur Freisetzung von Proteinen, die als brain natriuretic peptide (BNP) und N-terminal prohormone of BNP (NT-proBNP) bezeichnet werden. Diese Proteine zwingen den Körper, zu versuchen, den Blutdruck aufrechtzuerhalten, und bei Menschen mit Herzinsuffizienz führt dies zu Beinödemen.

Wenn ein Ödem über 3 Monate oder länger besteht, ist es chronisch geworden und wird als Lymphödem diagnostiziert. Primäres Lymphödem tritt aufgrund angeborener Anomalien auf, und sekundäres Lymphödem entsteht nach Entzündungen, Infektionen, Traumata, Krebs oder krebsbedingten Operationen und Behandlungen. Die meisten Patienten mit Herzinsuffizienz haben keine Symptome, und wenn ein Beinödem bemerkt wird, können sie in Lymphödem-Kliniken gesehen werden, bevor Herzinsuffizienz als mögliche Ursache in Betracht gezogen wird. Dies bietet die Möglichkeit, auf unentdeckte Herzinsuffizienz zu screenen, und ist wichtig, um die richtige Behandlung und Weiterüberweisungen zu gewährleisten, um das Patientenmanagement zu optimieren. Derzeit wird dies jedoch nicht durchgeführt, und die Last des Screenings auf Herzinsuffizienz liegt in der Primärversorgung. Da Herzinsuffizienz ohne Symptome auftreten kann, werden 79 % der Patienten nach einer Krankenhauseinweisung diagnostiziert, und die Leitlinien des National Institute for Health and Care Excellence (NICE) werden aufgrund der Belastung der Primärversorgung nicht eingehalten. Neben den Auswirkungen auf die Patientenversorgung und die Sterblichkeit betragen die finanziellen Folgen für das NHS bei einer Krankenhausdiagnose zusätzliche 2.485 £ pro Patient. Derzeit besteht im gesamten Vereinigten Königreich ein Bedarf an Unterstützung für Screening, Zugang zu spezialisierten Beurteilungen und zeitnahem Management.

Die Verfügbarkeit von Point-of-Care-Tests kann die Früherkennung von Herzinsuffizienz unterstützen, aber die Machbarkeit und der klinische Nutzen in Lymphödem-Kliniken, in denen eine große Anzahl unerkannter Herzinsuffizienzpatienten behandelt werden könnte, wurden noch nicht untersucht. Die Kosten pro Test sind mit 43 £ (einschließlich Klinikerzeit) im Vergleich zu den Kosten für die Diagnose von Herzinsuffizienz bei Krankenhausaufnahme (2.485 £) extrem niedrig. Eine frühzeitige Identifizierung kann dem NHS erhebliche wirtschaftliche Vorteile bieten, indem Krankenhauseinweisungen in Krisenzeiten reduziert und vor allem bestehende Wege transformiert und gestrafft werden. Die Testung von NT-proBNP wird von der European Society of Cardiology aufgrund ihres hohen negativen prädiktiven Werts empfohlen, der Herzinsuffizienz ausschließen kann, wodurch unnötige Termine oder Untersuchungen reduziert werden können. Der untere Normalwert beträgt 125 ng/L, und das National Institute for Health and Care Excellence (NICE) identifiziert einen Schwellenwert von 400 ng/L, unterhalb dessen Herzinsuffizienz unwahrscheinlich ist. Patienten mit einem NT-proBNP-Wert zwischen 400 und 2.000 ng/L sollten an einen Spezialisten überwiesen werden und innerhalb von 6 Wochen ein Echokardiogramm erhalten, und Patienten mit Werten über 2.000 ng/L sollten innerhalb von 2 Wochen untersucht werden.

Derzeit muss ein Patient mit Verdacht auf Herzinsuffizienz, der in einer Lymphödem-Klinik vorstellig wird, 12 Schritte durchlaufen, einschließlich zwei persönlicher Termine, bevor er einen Termin bei einem Kardiologen hat. Die derzeitigen Zeitrahmen in Wales variieren und können von 4 Wochen bis zu 18 Monaten reichen, währenddessen sich der Zustand verschlechtern, asymptomatische Patienten symptomatisch werden oder Notaufnahmen und Todesfälle auftreten könnten. Tatsächlich zeigen historische Daten eines Gesundheitsausschusses in Wales, dass eine verzögerte NT-proBNP-Testung die akuten Krankenhauseinweisungen, Bettentage und Sterblichkeit erhöhte. Zudem, während das Screening in der Primärversorgung verbessert wurde, werden 20 % der Patienten mit einem NT-proBNP-Wert über 2.000 ng/L und 10 % mit einem NT-proBNP-Wert zwischen 400 und 2.000 ng/L nicht gemäß NICE-Leitlinien zur weiteren Untersuchung überwiesen, was eine Einschränkung in den derzeitigen Wegen aufzeigt. Verzögerungen beim Screening werden durch unangemessene Überweisungen verschärft, die in lokalen Gesundheitsausschüssen in Wales bis zu 34 % betragen. Kürzliche, unveröffentlichte Pilotarbeit im Winter 2024 ergab, dass von 30 Lymphödem-Patienten, die laborbasierte NT-proBNP-Tests durchführten, 50 % weitere kardiologische Untersuchungen benötigten. Darüber hinaus wurden 213 Lymphödem-Patienten, die der Kardiologie nicht bekannt waren, auf Herzinsuffizienz getestet, und bei 21 (9,86 %) wurde anschließend eine Diagnose gestellt, was eine Optimierung ihres Behandlungswegs ermöglichte.

Die Ausstattung von Lymphödem-Kliniken mit Ressourcen zur Durchführung von Point-of-Care-NT-proBNP-Tests kann die Anzahl der erforderlichen Schritte bis zum Kardiologen reduzieren und einen zeitnaheren Zugang zu angemessener Versorgung ermöglichen. Dies eliminiert zwei persönliche Termine und verkürzt die Zeit bis zum Facharzttermin und weiteren Untersuchungen erheblich. Das Erhalten eines schnellen NT-proBNP-Testergebnisses kann das Patientenmanagement optimieren und die Anforderungen an das NHS, Patientenreisen und Kohlenstoffemissionen reduzieren. Der hohe negative prädiktive Wert des NT-proBNP-Tests kann Herzinsuffizienz ausschließen, wodurch Wartelisten für Herzinsuffizienz, unnötige Termine, Überweisungen sowie die mit persönlichen Terminen verbundenen Reisen und Kohlenstoffemissionen reduziert werden.

Als erste Forschung, die diese innovative Anwendung von Point-of-Care-Tests untersucht, sind die Erfahrungen von Patienten und Personal, der klinische Nutzen und die gesundheitsökonomischen Vorteile des Screenings auf Herzinsuffizienz in Lymphödem-Kliniken derzeit unbekannt. Diese Daten sind wichtig, um das Potenzial zu bewerten, dies zur Routine zu machen und einen Business Case zu unterstützen, um es in ganz Wales zu verbreiten und auszuweiten. Dies kann zu verbesserten Fähigkeiten in Lymphödem-Kliniken, gestrafften Prozessen und proaktivem Screening für eine lebensbedrohliche Erkrankung in zeitnaher Weise führen.

Diese Forschung zielt darauf ab, die Hypothese zu testen, dass Point-of-Care-Tests des N-terminal prohormone of brain natriuretic peptide (NT-proBNP) die Erkennung und Weiterüberweisung von Lymphödem-Patienten mit unerkannter Herzinsuffizienz verbessern, Schäden und finanzielle Verschwendung reduzieren und die Patientenergebnisse verbessern. Ein klinisches Audit wurde abgeschlossen, um die derzeitige Praxis zu ermitteln, und wird als Basislinie verwendet, mit der die Ergebnisse dieser Studie verglichen werden. Diskussionen mit Kollegen des Swansea Bay University Health Board aus den Bereichen Lymphödem, Kardiologie, Point-of-Care-Tests und Labormedizin informierten das Studiendesign, sodass die Auswirkungen auf die klinische Versorgung minimal sind und eine Überlastung des Personals und der Wartelisten verhindert wird.

Patienten, die über einen Zeitraum von 18 Monaten ambulante Termine in der Lymphödem-Klinik des Swansea Bay University Health Board wahrnehmen, werden eingeladen, teilzunehmen, bis die Sättigung erreicht ist, mit einer Zielstichprobengröße von 618. Die Stichprobengröße wurde basierend auf veröffentlichten Daten berechnet, die berichten, dass 9,38 % der Patienten mit bilateralem Beinlymphödem einen NT-proBNP-Wert über 400 ng/L haben. Um diese Prävalenz mit 95 % Konfidenz und einer Präzision von 2,3 % zu identifizieren, wird eine Stichprobengröße von 618 benötigt. Für die Methodenvergleichsphase der Studie werden 100 Teilnehmer eingeschlossen. Diese Stichprobengröße wurde basierend auf früheren Arbeiten berechnet, die einen Unterschied von 35,6 % in den NT-proBNP-Testergebnissen von 2 verschiedenen Geräten zeigten, obwohl nicht diejenigen, die in dieser Studie verwendet werden. Um denselben Unterschied auf einem Alpha-Niveau von p ≤ 0,05 mit 80 % Power zu beobachten, wird eine Stichprobengröße von 22 benötigt. Mit dem Ziel, einen kleineren Unterschied zu beobachten, wurde für diesen Teil der Studie eine Stichprobengröße von 100 gewählt.

Die Studie umfasst zwei Phasen, wie im Protokoll beschrieben: 1) Methodenvergleich; 2) Erkennung des Unerkannten. In der folgenden Beschreibung werden die Phasen im Hinblick auf den Rekrutierungs- und Einwilligungsprozess beschrieben, der drei Elemente umfasst: 1) Screening; 2) Klinischer Forschungstermin; 3) Interviews. Jedes Element bezieht sich auf einen anderen Besuch/Termin. Die Mitarbeiter-Fokusgruppen werden in diesem Abschnitt separat beschrieben.

Element 1 – Screening Während der gesamten Studiendauer, bis die Rekrutierung abgeschlossen ist, wird das klinische Team Patienten fragen, ob sie vom Forschungsteam kontaktiert werden möchten. Die Kontaktdaten derjenigen, die kontaktiert werden möchten, werden an das Forschungsteam weitergegeben, das den Patienten anruft, um die Forschungsmöglichkeit zu erklären und die Eignung zu bestimmen. Das Screening-Teilnehmerinformationsblatt wird (per E-Mail oder Post) an Interessierte gesendet, und sie haben bis zu ihrem nächsten Lymphödem-Termin Zeit, über ihre Teilnahme nachzudenken. Das Rekrutierungsblatt wird im Wartezimmer ausgelegt und in sozialen Medien geteilt, um die Rekrutierung und das Bewusstsein für die Forschung weiter zu unterstützen. Das Rekrutierungsblatt enthält einen Überblick über die Studie und Informationen, an wen man sich wenden kann, um weitere Informationen oder eine Kopie der Teilnehmerinformationsblätter anzufordern. Ein Blattdesign wurde bevorzugt, nachdem es von Mitgliedern der Öffentlichkeit und Lymphödem-Patienten überprüft wurde, die während der Studiengestaltung an unseren Engagement-Aktivitäten beteiligt waren.

In der derzeitigen klinischen Praxis werden allen Patienten 14 Tage vor dem Lymphödem-Termin ein elektronischer Link (E-Mail oder SMS) gesendet, um den Lymphödem-Patientenberichteten Ergebnis-Messungen (LYMPROM)-Fragebogen auszufüllen, der klinisch als Teil ihrer Beurteilung verwendet wird. Für Patienten, die an dieser Studie teilnehmen, werden LYMPROM-Daten anonymisiert und in die Studie aufgenommen. Dies wird im Screening-Teilnehmerinformationsblatt erklärt.

Beim Besuch ihres Lymphödem-Termins werden Patienten vom klinischen Team an die Möglichkeit erinnert, an der Forschung teilzunehmen, und erhalten eine Kopie des Screening-Teilnehmerinformationsbuchs, falls sie dies nicht bereits vor dem Termin angefordert haben. Sie erhalten Zeit, es zu lesen und einem Mitglied des Forschungsteams Fragen zu stellen. Wenn der Patient eine Entscheidung über die Teilnahme trifft, wird die Einwilligung von einem Mitglied des Forschungsteams eingeholt, nachdem überprüft wurde, dass der Patient die Forschung und die Risiken und Vorteile für ihn verstanden hat, und alle seine Fragen beantwortet wurden. Einige Teilnehmer möchten möglicherweise die Informationen mitnehmen und bei ihrem nächsten Termin teilnehmen, und es wird ihnen klar gemacht, dass dies eine Option ist.

Nach Einholung der Einwilligung wird eine Lanzette verwendet, um eine 20 µL Fingerstichblutprobe zu entnehmen, die auf dem Roche Diagnostics LumiraDx Point-of-Care-Testgerät getestet wird. Ein Testergebnis wird in 12 Minuten bereitgestellt, das den nächsten Schritt des Teilnehmers in der Studie bestimmt. Dem Teilnehmer wird das Testergebnis mitgeteilt und was dies für seine Gesundheit und Beteiligung an der Studie bedeutet. Die verschiedenen Möglichkeiten werden in den drei folgenden Absätzen erklärt:

1. Wenn der NT-proBNP-Wert unter 400 ng/L liegt, endet seine Beteiligung (sofern er nicht an einem zukünftigen Interview teilnimmt), ein Teilnehmerinformationsblatt für Patientenerfahrungsinterviews wird zur Überlegung bereitgestellt, und der Teilnehmer kann gehen. Wenn er an einem Interview teilnehmen möchte, sind Kontaktdaten auf dem Informationsblatt angegeben, und es liegt am Teilnehmer, das Forschungsteam zu kontaktieren.
2. Wenn der NT-proBNP-Wert größer oder gleich 2.000 ng/L ist, endet die Beteiligung an der Studie, es werden keine weiteren Tests durchgeführt, und der Teilnehmer wird dringend an kardiologische Dienste überwiesen und erhält eine Terminbestätigung, wenn die Überweisung vom Swansea Bay University Health Board Cardiology Service bearbeitet wurde.
3. Wenn der NT-proBNP-Wert zwischen 400 und 1.999 ng/L (inklusive) liegt, muss der Teilnehmer an einem klinischen Forschungstermin an einem anderen Datum, einer anderen Uhrzeit und an einem anderen Ort innerhalb des Swansea Bay University Health Board teilnehmen. Die Überweisung wird vorgenommen, und der Teilnehmer erhält Teilnehmerinformationsblätter für den klinischen Forschungstermin und Patientenerfahrungsinterviews, um sie in seiner eigenen Zeit zu überprüfen, die die Kontaktdaten des Forschungsteams enthalten, um Fragen zu stellen und Interesse an der Teilnahme an einem Interview zu bekunden. Teilnehmer, die für einen klinischen Forschungstermin überwiesen werden, erhalten eine Terminbestätigung vom Swansea Bay University Health Board Cardiology Service, wenn die Überweisung bearbeitet wurde. Um den klinischen Forschungstermin zu unterstützen, werden alle Teilnehmer, die diesem Studienelement zugewiesen werden, gebeten, eine 4-mL-Venenblutprobe zur Testung ihres vollständigen Blutbilds und eine 5-mL-Venenblutprobe zur Testung ihrer Harnstoff- und Elektrolytwerte bereitzustellen. Diese Proben werden wie in der routinemäßigen klinischen Praxis an das Labor zur Testung geschickt, und die Ergebnisse werden in der Patientenakte aufgezeichnet, damit sie vom Kardiologen im klinischen Forschungstermin überprüft werden können. Nach Abgabe der Venenproben kann der Teilnehmer gehen.

Eine Ausnahme, bei der Teilnehmer nach dem Point-of-Care-Test nicht gehen können, ist, wenn ein Teilnehmer zugestimmt hat, an der Methodenvergleichsphase der Studie teilzunehmen. Maximal 100 Teilnehmer werden in diese Phase eingeschlossen. Für diese Teilnehmer wird vor Verlassen der Lymphödem-Klinik eine 5-mL-Venenprobe vom Arm durch einen geschulten und erfahrenen Phlebotomisten entnommen. Die Probe wird wie in der routinemäßigen klinischen Praxis an das Labor zur Testung geschickt. Wie während der gesamten Studie können Teilnehmer von der Methodenvergleichsphase zurücktreten, wenn sie ihre Meinung nach ursprünglicher Einwilligung geändert haben, und sie werden daran erinnert.

In der derzeitigen klinischen Praxis erhalten alle Patienten nach einem Lymphödem-Termin einen digitalen Link (E-Mail oder SMS), um den Lymphödem-Patientenberichteten Erfahrungs-Messungen (LYMPREM)-Fragebogen auszufüllen, der zur Bewertung der erhaltenen Versorgung verwendet wird. Für einwilligende Teilnehmer werden diese Daten anonym als Maß für die Patientenerfahrung in die Studie aufgenommen. Dies wird im Screening-Teilnehmerinformationsblatt erklärt.

Um gesundheitsökonomische Analysen zur Quantifizierung des Nutzens der Durchführung des NT-proBNP-Tests am Point of Care zu unterstützen, wird die Anzahl der Labortests, die jeder Teilnehmer in den 12 Monaten vor und nach seiner Beteiligung an der Studie hatte, aus seiner klinischen Akte erfasst und verglichen. Dies wird im Screening-Teilnehmerinformationsblatt erklärt.

Element 2 – Klinischer Forschungstermin Teilnehmer nehmen an einem klinischen Forschungstermin teil, der von einem beratenden Kardiologen geleitet und von einem fortgeschrittenen Lymphödem-Praktiker unterstützt wird. Ein Mitglied des Forschungsteams wird ebenfalls anwesend sein, und der Teilnehmer hat die Möglichkeit, Fragen zu stellen, bevor sein Verständnis bestätigt und eine schriftliche informierte Einwilligung eingeholt wird. Der Teilnehmer unterzieht sich einem Elektrokardiogramm und Echokardiogramm, und der Kardiologe überprüft die Befunde zusammen mit den bereits bereitgestellten Ergebnissen des vollständigen Blutbilds und der Harnstoff- und Elektrolyt-Blutuntersuchungen. Ein Ergebnis wird festgelegt, und der Patient wird vom Kardiologen informiert, bevor er den Termin verlässt. Die Konsequenzen und nächsten Schritte werden ihm erklärt, und die klinische Versorgung wird wie festgelegt fortgesetzt. Alle Patienten, bei denen Herzinsuffizienz diagnostiziert wird, werden gebeten, am Ende ihres Termins den Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire auszufüllen, und dieser wird nach 6 Monaten erneut telefonisch ausgefüllt, um klinischen Nutzen und gesundheitsökonomische Analysen zu unterstützen. Nach der Möglichkeit, Fragen an die Kliniker und Forscher zu stellen, werden Patienten an die Patientenerfahrungsinterviews und die Teilnahmemöglichkeit erinnert. Sie können dann gehen, und ihre Beteiligung an der Studie endet, es sei denn, sie nehmen an einem Interview teil.

Element 3 – Halbstrukturierte Interviews Das Teilnehmerinformationsblatt für Patientenerfahrungsinterviews wird allen Teilnehmern gegeben, außer denen, die dringend an einen kardiologischen Termin überwiesen wurden (d.h. NT-proBNP > 2.000 ng/L) nach ihrem Lymphödem-Termin, sodass sie Zeit haben, es in ihrer eigenen Zeit zu lesen und über ihre Beteiligung nachzudenken. Teilnehmer, die einen klinischen Forschungstermin besuchen, werden auch mündlich an die Interviewmöglichkeit erinnert. Alle Interviews finden online auf Microsoft Teams mit einem Mitglied des Forschungsteams zu einem für den Teilnehmer geeigneten Zeitpunkt statt. Drei Interessengruppen werden in Interviews eingeschlossen: 1) diejenigen mit einem Point-of-Care-NT-proBNP-Testwert unter 400 ng/L; 2) diejenigen mit einem Point-of-Care-NT-proBNP-Testwert zwischen 400 und 1.999 ng/L, bei denen Herzinsuffizienz diagnostiziert wurde; 3) diejenigen mit einem Point-of-Care-NT-proBNP-Testwert zwischen 400 und 1.999 ng/L, bei denen keine Herzinsuffizienz diagnostiziert wurde.

Wenn der Teilnehmer dem Online-Meeting beitritt, wird die Möglichkeit gegeben, Fragen zu stellen, und die mündliche Einwilligung wird bestätigt. Wenn der Teilnehmer nicht einwilligt, wird das Interview nicht fortgesetzt und keine Aufzeichnung gemacht. Der Forscher stellt sicher, dass Kameras ausgeschaltet sind und kein Videomaterial angezeigt wird, bevor das Interview aufgezeichnet wird. Ein einstündiges halbstrukturiertes Interview wird unter Verwendung einer Interviewvorlage durchgeführt. Am Ende des Interviews wird die Aufzeichnung gestoppt, der Teilnehmer für seine Zeit gedankt, seine Beteiligung an der Studie endet, und seine Versorgung wird normal fortgesetzt. Der Forscher kann während des Interviews handschriftliche Notizen machen, die so bald wie möglich nach Abschluss des Interviews anonym elektronisch übertragen werden. Die Aufzeichnung wird so bald wie möglich nach Ende des Interviews von einem Mitglied des Forschungsteams anonym in ein elektronisches Format transkribiert, und die Aufzeichnung wird dauerhaft gelöscht.

Mitarbeiter-Fokusgruppen Alle an der Forschung beteiligten klinischen Lymphödem-Mitarbeiter werden eingeladen, an einer Fokusgruppe teilzunehmen, die von einem Mitglied des Forschungsteams geleitet wird. Die Fokusgruppe dauert 1 Stunde, findet persönlich statt und umfasst bis zu 4 Mitarbeiter. Die Fokusgruppe wird mit einem Aufnahmegerät aufgezeichnet, damit sie so bald wie möglich danach von einem Mitglied des Forschungsteams anonym transkribiert werden kann, und die Aufzeichnung wird dauerhaft gelöscht. Während der Fokusgruppe können handschriftliche Notizen gemacht werden, die so bald wie möglich elektronisch übertragen und das Original vernichtet werden.

Die Mitarbeiter sitzen in einer einladenden Umgebung und können ihre Erfahrungen mit dem Point-of-Care-Test teilen. Der Forscher leitet die Diskussion mit offenen Fragen und lässt die Teilnehmer sich ausdrücken und miteinander interagieren. Der Forscher bleibt aus Diskussionen heraus, um die Konversation nicht zu lenken, wird aber Teilnehmer ermutigen, wenn ein interessantes Thema aufkommt und weitere Details die Analyse unterstützen würden. Am Ende der Fokusgruppe endet die Beteiligung der Teilnehmer an der Studie, und sie können gehen.

Die Forschungssteuerungsgruppe, einschließlich des Forschungsteams, Kliniker, Patientenvertreter, der walisischen Regierung, Roche Diagnostics, Forschungsgovernance- und Datenschutzvertreter, trifft sich während der gesamten Forschungsdauer vierteljährlich, um Aufsicht zu bieten, auftretende Probleme anzugehen, die Ergebnisse zu diskutieren und zur Verbreitung zu beraten. Diese Treffen umfassen Überprüfungen der Rekrutierung, um sicherzustellen, dass die Stichprobengrößen innerhalb der Studiendauer erreicht werden.