| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated | | Newly Diagnosed Medulloblastoma | | Medulloblastoma di nuova diagnosi | |
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language | | A malignant tumor originating from brain cells during embryo phase of life and grows in the area of brain stem. | | Un tumore maligno che origina dalle cellule cerebrali durante la fase embrionale della vita e cresce nell'area del tronco cerebrale. | |
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial | | To compare progression-free survival (PFS) by central review of a personalized intensity-modulated therapy (experimental arm; sonidegib) vs. standard therapy in the SHH-activated subgroup in post-pubertal patients with newly diagnosed standard risk medulloblastoma. | | Confrontare la sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediante revisione centrale di una terapia personalizzata a intensità modulata (braccio sperimentale; sonidegib) rispetto alla terapia standard nel sottogruppo attivato da SHH in pazienti post-puberali con medulloblastoma a rischio standard di nuova diagnosi. | |
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial | In experimental versus standard arm and in the 3 molecular subgroups separately (except otherwise stated):
• To compare PFS by central reviewer in the WNT & Group 4 subgroups
• To compare PFS by local investigator in the 3 molecular subgroups
• To compare overall survival (OS) in the 3 molecular subgroups
• To evaluate safety and tolerability profile
• To evaluate short- and long-term health-related quality of life (HRQoL) with a particular emphasis on the social functioning scale
• To evaluate issues linked to survivorship (fear of recurrence, having problems with insurance/mortgage, work opportunities, life plans/goals and relationships with family or friends)
• To evaluate short- and long-term neurocognitive function (NCF)
• To evaluate short- and long-term endocrine function
• To assess the incidence of second malignancies
See protocol for the following:
Exploratory objectives
Fertility sub-study objectives (in selected centres)
Translational research objectives | Nel braccio sperimentale rispetto a quello standard e nei 3 sottogruppi molecolari separatamente:
• Per confrontare PFS per revisore centrale nei sottogruppi WNT e Gruppo 4
• Confrontare la PFS per ricercatore locale nei 3 sottogruppi molecolari
• Confrontare la OS nei 3 sottogruppi molecolari
• Valutare il profilo di sicurezza e tollerabilità
• Valutare la qualità della vita correlata HRQoL a breve e lungo termine con particolare enfasi sulla scala del funzionamento sociale
• Valutare problemi legati alla sopravvivenza (paura di recidive, problemi con assicurazioni/mutui, opportunità di lavoro, progetti/obiettivi di vita e relazioni con la famiglia o gli amici)
• Valutare la NCF a breve e lungo termine
• Per valutare la funzione endocrina a breve e lungo termine
• Per valutare l'incidenza di secondi tumori maligni
Vedere il protocollo per quanto segue:
Obiettivi esplorativi
Obiettivi del sottostudio sulla fertilità (in centri selezionati)
Obiettivi della ricerca traslazionale | |
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria | Step 1: Registration
• Before patient registration/randomization/enrollment, written informed consent must be given according to ICH/GCP, and national/local regulations. For patients under age of legal consent, consent has to be obtained from the parent(s) or legal representative according to ICH/GCP, and national/local regulations.
• FFPE tumor tissue from surgical resection and whole blood for central pathology review
Step 2: Enrollment/randomization
• Newly diagnosed, histologically proven, genetically classified, centrally confirmed medulloblastoma (WNT M0-1, SHH (p53wt) M0-1, Group 4 M0-1)
• Molecular subtype: medulloblastoma, SHH-activated and TP53-wildtype, M0-1; medulloblastoma, WNT-activated, M0-1; medulloblastoma, Group 4, M0-1
• Histologic subtype: medulloblastoma, classic (CMB); medulloblastoma, desmoplastic/nodular (DNMB); medulloblastoma, with extensive nodularity (MBEN); medulloblastoma, large cell/anaplastic (LCA)
• Adults (= 18 years) in WNT-activated and Group 4 medulloblastoma
• Post-pubertal patients (<18y of age), or adults (18 y of age and above) in SHH-activated and TP53-wildtype medulloblastoma
Non-SHH dependent patients under age 18 should be transferred to a paediatric site for inclusion in the PNET5 trial in countries where PNET5 is open. SHH-activated patients under age 18 with M1 disease or above should be transferred to a paediatric site for inclusion in the HRMB trial in countries where HRMB is open.
• For patients with SHH activated tumours: exclusion of germline alteration of TP53, PTCH, SUFU, BRCA2 and PALB2 if known before randomization or enrollment
• Clinical status within 2 weeks of randomization/enrollment: Karnofsky 50-100. NANO-score 0 to 9 (allowing full-blown cerebellar symptoms)
• Clinically standard-risk (centrally assessed MRI review) defined as: total or near total surgical resection with less than or equal to 1.5 cm2 (measured in axial plane) of residual tumour on early post-operative MRI, without and with contrast; no CNS metastasis on MRI (cranial and spinal); Chang stage M0-1 with no clinical evidence of extra-CNS metastasis
• Full recovery from surgery or any post-surgical complication (e.g. bleeding, infections etc.)
• Post-surgery (within 72h) MRI available (pre-surgery MRI upload is encouraged if available)
• Baseline brain MRI and spinal MRI for uploading available within 2 weeks of randomization/enrollment
• Normal liver, renal and haematological function within 2 weeks of randomization/enrollment.
• WBC = 3×10^9/L
• ANC = 1.5×10^9/L
• Platelet count of = 100×10^9/L independent of transfusion
• Hemoglobin = 10 g/dl
• Total Bilirubin = 1.5 × ULN
• ALT (SGPT), AST (SGOT), alkaline phosphatase (ALP) = 2.5 × ULN
• Serum creatinine < 1.5 × ULN or creatinine clearance (CrCl) > 30 mL/min (using the Cockcroft-Gault formula)
• Negative serum or urine pregnancy test within 7 days before randomization/enrollment for WOCBP
• Patients of childbearing / reproductive potential (WOCBP) must use two methods of adequate birth control, including a highly effective method and a barrier method during the study treatment period and for at least 20 months after the last study treatment is mandatory for the patients that received sonidegib, for all other patients this period is at least 6 months after the last study treatment. A highly effective method of birth control is defined as those which result in low failure rate (i.e. less than 1% per year) when used consistently and correctly. Male patients even those who have had a vasectomy must always use a condom during treatment and for 6 months after last treatment. Men should not donate semen during treatment and for at least 6 months after ending treatment (donation of semen for the semen analyses in the 1 b fertility project is allowed)
• Female subjects who are breast feeding must discontinue nursing prior to the first dose of study treatment and until 20 months after the last study treatment | Passaggio 1: registrazione
• Prima della registrazione/randomizzazione/arruolamento del paziente, deve essere fornito il consenso informato scritto secondo ICH/GCP e le normative nazionali/locali. Per i pazienti di età inferiore al consenso legale, il consenso deve essere ottenuto dai genitori o dal rappresentante legale secondo ICH/GCP e le normative nazionali/locali.
• Tessuto tumorale FFPE da resezione chirurgica e sangue intero per la revisione della patologia centrale
Passaggio 2: randomizzazione
• Medulloblastoma di nuova diagnosi, accertato istologicamente, classificato geneticamente, confermato centralmente (WNT M0-1, SHH (p53wt) M0-1, Gruppo 4 M0-1)
• Sottotipo molecolare: medulloblastoma, SHH-attivato e TP53-wildtype, M0-1; medulloblastoma, attivato da WNT, M0-1; medulloblastoma, gruppo 4, M0-1
• Sottotipo istologico: CMB; DNMB; MBEN; medulloblastoma, a LCA
• Adulti (= 18 anni) in medulloblastoma attivato da WNT e di Gruppo 4
• Pazienti post-puberali (<18 anni di età) o adulti (18 anni di età e oltre) con medulloblastoma attivato da SHH e di tipo selvatico TP53
I pazienti non dipendenti da SHH di età inferiore ai 18 anni devono essere trasferiti in un centro pediatrico per l'inclusione nello studio PNET5 nei paesi in cui PNET5 è aperto. I pazienti attivati ¿¿da SHH di età inferiore a 18 anni con malattia M1 o superiore devono essere trasferiti in un sito pediatrico per l'inclusione nello studio HRMB nei paesi in cui è aperto l'HRMB.
• Per i pazienti con tumori attivati ¿¿da SHH: esclusione dell'alterazione della linea germinale di TP53, PTCH, SUFU, BRCA2 e PALB2 se nota prima della randomizzazione o dell'arruolamento
• Stato clinico entro 2 settimane dalla randomizzazione/arruolamento: Karnofsky 50-100. NANO-punteggio da 0 a 9 (consentendo sintomi cerebellari conclamati)
• Rischio clinicamente standard (revisione RM valutata centralmente) definito come: resezione chirurgica totale o quasi totale con meno o uguale a 1,5 cm2 (misurati sul piano assiale) di tumore residuo alla RM post-operatoria precoce, senza e con mezzo di contrasto; nessuna metastasi al SNC alla risonanza magnetica (cranica e spinale); Stadio di Chang M0-1 senza evidenza clinica di metastasi extra-SNC
• Recupero completo da un intervento chirurgico o da qualsiasi complicazione post-chirurgica (ad es. sanguinamento, infezioni, ecc.)
• MRI post-operatorio (entro 72 ore) disponibile
• RM cerebrale basale e RM spinale per il caricamento disponibili entro 2 settimane dalla randomizzazione/iscrizione
• Normale funzionalità epatica, renale ed ematologica entro 2 settimane dalla randomizzazione/arruolamento.
• GB = 3×10^9/L
• ANC = 1,5×10^9/L
• Conta piastrinica di = 100×10^9/L indipendente dalla trasfusione
• Emoglobina = 10 g/dl
• Bilirubina totale = 1,5 × ULN
• ALT (SGPT), AST (SGOT), fosfatasi alcalina (ALP) = 2,5 × ULN
• Creatinina sierica < 1,5 × ULN o clearance della creatinina (CrCl) > 30 ml/min
• Test di gravidanza negativo su siero o urine entro 7 giorni prima della randomizzazione/arruolamento per WOCBP
• I pazienti in età fertile/riproduttiva (WOCBP) devono utilizzare due metodi di controllo delle nascite adeguato, compreso un metodo altamente efficace e un metodo di barriera durante il periodo di trattamento in studio e per almeno 20 mesi dopo che l'ultimo trattamento in studio è obbligatorio per i pazienti che ricevuto sonidegib, per tutti gli altri pazienti questo periodo è di almeno 6 mesi dopo l'ultimo trattamento in studio.
• I soggetti di sesso femminile che stanno allattando devono interrompere l'allattamento prima della prima dose del trattamento in studio e fino a 20 mesi dopo l'ultimo trattamento in studio | |
| E.4 | Principal exclusion criteria | Exclusion criteria
Step 2: Enrollment/randomization
• Prior treatment for medulloblastoma
• Unavailability of central review pathology results
• Known prognostic markers (MYC/MYCN amplification, MYC/MYCN mutation)
• Inability to start radiotherapy within 43 days after surgery
• Significant sensorineural hearing deficit as defined by pure tone audiometry with bone conduction or air conduction and normal tympanogram showing impairment = 20 dB at 1-3 kHz
• Any medical contraindication to radiotherapy or chemotherapy
• Hypersensitivity to contrast medium for MRI
• Hypersensitivity towards the active substance of any of study drugs or their excipients
• Prior or current use of mitoxantrone, methotrexate, topotecan, imatinib, irinotecan or statins
• Concurrent severe or uncontrolled medical disease (e.g., active systemic infection, diabetes, psychiatric disorder) that, in the opinion of the investigator, would compromise the safety of the patient or compromise the ability of the patient to complete the study
• Prior or second invasive malignancy, except non-melanoma skin cancer, completely resected cervical carcinoma in situ, low risk prostate cancer (cT1-2a N0 and Gleason score = 6 and PSA < 10 ng/mL), either totally resected or irradiated with curative intent (with PSA of less than or equal to 0.1 ng/mL) or under active surveillance as per ESMO guidelines. Other cancers for which the subject has completed potentially curative treatment more than 5 years prior to diagnosis of medulloblastoma study entry are allowed
• Known history or current evidence of active Hepatitis B (e.g., positive HBV surface antigen) or C (e.g., HCV RNA [qualitative] is detected)
• Known or current evidence of Human Immunodeficiency Virus (HIV) infection (positive HIV-1/2 antibodies)
• Presence of any psychological, familial, sociological or geographical condition potentially hampering compliance with the study protocol and follow-up schedule; those conditions should be discussed with the patient before registration in the trial.
All eligibility criteria must be adhered to. A deviation of 5% for hematological and 10% for biochemistry values will be acceptable.
The randomization/enrollment process can start after central pathology results are available.
Treatment must start within 14 days of randomization/enrollment BUT the latest on day 43 after surgery. | Criteri di esclusione
Passaggio 2: iscrizione/randomizzazione
• Trattamento precedente per medulloblastoma
• Indisponibilità dei risultati della revisione centrale della patologia
• Marcatori prognostici noti (amplificazione MYC/MYCN, mutazione MYC/MYCN)
• Impossibilità di iniziare la radioterapia entro 43 giorni dall'intervento
• Deficit uditivo neurosensoriale significativo come definito dall'audiometria a tono puro con conduzione ossea o aerea e timpanogramma normale che mostra una compromissione = 20 dB a 1-3 kHz
• Qualsiasi controindicazione medica alla radioterapia o alla chemioterapia
• Ipersensibilità al mezzo di contrasto per la risonanza magnetica
• Ipersensibilità verso il principio attivo di uno qualsiasi dei farmaci in studio o dei loro eccipienti
• Uso precedente o attuale di mitoxantrone, metotrexato, topotecan, imatinib, irinotecan o statine
• Malattia medica grave o non controllata concomitante (ad es. infezione sistemica attiva, diabete, disturbo psichiatrico) che, a parere dello sperimentatore, comprometterebbe la sicurezza del paziente o comprometterebbe la capacità del paziente di completare lo studio
• Precedenti o secondi tumori maligni invasivi, eccetto carcinoma cutaneo non melanoma, carcinoma cervicale in situ completamente resecato, carcinoma prostatico a basso rischio (cT1-2a N0 e punteggio di Gleason = 6 e PSA < 10 ng/mL), totalmente resecato o irradiato con intento curativo (con PSA inferiore o uguale a 0,1 ng/mL) o sotto sorveglianza attiva secondo le linee guida ESMO. Sono consentiti altri tumori per i quali il soggetto ha completato un trattamento potenzialmente curativo più di 5 anni prima della diagnosi di accesso allo studio sul medulloblastoma
• Storia nota o evidenza attuale di epatite B attiva (ad es. antigene di superficie HBV positivo) o C (ad es. HCV RNA [qualitativo] rilevato)
• Evidenza nota o attuale di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (anticorpi HIV-1/2 positivi)
• Presenza di qualsiasi condizione psicologica, familiare, sociologica o geografica che possa ostacolare il rispetto del protocollo di studio e del programma di follow-up; tali condizioni dovrebbero essere discusse con il paziente prima della registrazione allo studio.
Tutti i criteri di ammissibilità devono essere rispettati. Sarà accettabile una deviazione del 5% per i valori ematologici e del 10% per i valori biochimici.
Il processo di randomizzazione/arruolamento può iniziare dopo che sono disponibili i risultati della patologia centrale.
Il trattamento deve iniziare entro 14 giorni dalla randomizzazione/arruolamento, MA l'ultima il giorno 43 dopo l'intervento. | |
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) | | Progression-Free Survival (PFS) according to RAPNO assessed by central reviewer of a personalized intensity-modulated therapy (experimental arm; sonidegib) in SHH-activated patients. | | Sopravvivenza libera da progressione (PFS) secondo RAPNO valutata da un revisore centrale di una terapia personalizzata a intensità modulata (braccio sperimentale; sonidegib) in pazienti attivati da SHH. | |
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point | [ Time Frame: 91 months after the date of recruitment of the first patient ]
Compare progression-free survival (PFS) by central review of a personalized intensity-modulated therapy (experimental arm; sonidegib) vs. standard therapy in the SHH-activated subgroup in post-pubertal patients with newly diagnosed standard risk medulloblastoma
| [ Time Frame: 91 mesi dalla data di reclutamento del primo paziente ]
Confrontare la sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediante revisione centrale di una terapia personalizzata a intensità modulata (braccio sperimentale; sonidegib) rispetto alla terapia standard nel sottogruppo attivato da SHH in pazienti post-puberali con medulloblastoma a rischio standard di nuova diagnosi | |
| E.5.2 | Secondary end point(s) | • PFS by central reviewer in WNT and Group 4 patients.
• PFS by local investigator in the 3 molecular subgroups
• OS
• Frequencies and percentages of worst adverse events (AEs) or laboratory event; grades according to CTCAE v.5 (with neurological, kidney, auditory, endocrine and radiotherapy associated as AE of special interest)
• Patient reported outcomes:
• Health-related Quality of life (HRQol): EORTC QLQ-C30 + BN20, social functioning as scale of special interest
• Survivorship outcomes (five items from EORTC QLQ-SURV111)
• Neurocognitive function (NCF): Hopkins Verbal Learning Test, Controlled Oral Word Association Trail Making Test Part A, Trail Making Test Part B, cerebellar cognitive affective/Schmahmann syndrome scale
• Clinical endocrine function parameters: adynamia, tiredness, reduced concentration, depression, intolerance against cold, muscle weakness, obesity, oligomenorrhea, intermenstrual bleeding, sexual dysfunction, decline in libido, pain during intercourse, infertility, constipation, polydipsia, polyuria, hair loss, dry skin, osteoporosis, skin edema, decreased weight, and thyroid function parameters: TSH, if abnormal FT3 and FT4
• Frequencies and percentages of second malignancies
| PFS da parte del revisore centrale nei pazienti WNT e del gruppo 4.
• PFS da investigatore locale nei 3 sottogruppi molecolari
• Sistema operativo
• Frequenze e percentuali dei peggiori eventi avversi (AE) o eventi di laboratorio; gradi secondo CTCAE v.5 (con neurologici, renali, uditivi, endocrini e radioterapia associati come AE di particolare interesse)
• Risultati riportati dai pazienti:
• Qualità della vita correlata alla salute (HRQol): EORTC QLQ-C30 + BN20, funzionamento sociale come scala di interesse speciale
• Risultati di sopravvivenza (cinque elementi da EORTC QLQ-SURV111)
• Funzione neurocognitiva (NCF): Hopkins Verbal Learning Test, Controlled Oral Word Association Trail Making Test Parte A, Trail Making Test Parte B, scala cognitivo affettiva cerebellare/sindrome di Schmahmann
• Parametri clinici della funzione endocrina: adinamia, stanchezza, riduzione della concentrazione, depressione, intolleranza al freddo, debolezza muscolare, obesità, oligomenorrea, sanguinamento intermestruale, disfunzione sessuale, calo della libido, dolore durante i rapporti, infertilità, stitichezza, polidipsia, poliuria, perdita di capelli , pelle secca, osteoporosi, edema cutaneo, diminuzione del peso e parametri di funzionalità tiroidea: TSH, se FT3 e FT4 anormali
• Frequenze e percentuali di secondi tumori
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Side panels | |
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point | 1. (PFS) [ when 43 PFS events are observed estimated to occur 91 months after the date of recruitment of 1st patient]
2. (OS) [ when 43 PFS events are observed estimated to occur 91 m after the date of recruitment of 1st patient]
3.safety and tolerability profile: CTCAE v5 [ when 43 PFS events are observed estimated to occur 91 months after the date of recruitment of 1st patient]
4. (HRQoL) [ when 43 PFS events are observed estimated to occur 91 m after the date of recruitment of 1st patient]
The primary HRQoL endpoint that is considered relevant for this study is social functioning. The other scales from the QLQ-C30 and BN20 considered as exploratory in nature.
5.OS[when 43 PFS events are observed estimated to occur 91 M after the date of recruitment of 1st patient
| 1. (PFS) [quando si osservano 43 eventi di PFS stimati a 91 mesi dopo la data di reclutamento del 1° paziente]
2. (OS) [quando si osservano 43 eventi di PFS stimati a 91 m dopo la data di reclutamento del 1° paziente]
3.profilo di sicurezza e tollerabilità: CTCAE v5 [quando si osservano 43 eventi di PFS stimati a 91 mesi dopo la data di reclutamento del 1° paziente]
4. (HRQoL) [quando si osservano 43 eventi di PFS stimati a 91 m dopo la data di reclutamento del 1° paziente]
L'endpoint primario HRQoL considerato rilevante per questo studio è il funzionamento sociale. Le altre scale della QLQ-C30 e della BN20 sono considerate di natura esplorativa.
5.OS[quando si osservano 43 eventi di PFS stimati 91 M dopo la data di reclutamento del 1° paziente | |
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description | | Radiotherapy, QOL, radiogenomics, neurocognitive function, long term effects, impact on fertility, biobanking | | Radioterapia, QOL, radiogenomica, funzione neurocognitiva, effetti a lungo termine, impatto sulla fertilità, biobanche | |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 | The trial involves single site in the Member State concerned | No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 36 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned | | Australia | | Austria | | Denmark | | France | | Germany | | Italy | | Netherlands | | Spain | | Switzerland | | United Kingdom | |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 | Definition of the end of the trial and justification where it is not the last visit of the last subject undergoing the trial | End of study occurs when all of the following criteria have been satisfied:
• 5 months after all patients have stopped protocol treatment.
• The trial is mature for the analysis of the primary endpoint as defined in the protocol.
• The database has been fully cleaned and frozen for this analysis. | La fine dello studio si verifica quando tutti i seguenti criteri sono stati soddisfatti:
• 5 mesi dopo che tutti i pazienti hanno interrotto il trattamento del protocollo.
• Lo studio è maturo per l'analisi dell'endpoint primario come definito nel protocollo.
• Il database è stato completamente pulito e bloccato per questa analisi. | |
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 7 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 83 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 7 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 83 |
