중증 패혈증 및 패혈성 쇼크에서 고혈당이 PAI-1 활성에 미치는 영향과 결과와의 관계

배경

패혈증 치료는 세 가지 다른 수준에서 수행할 수 있습니다.

1. 병인 요법. 감염원의 박멸이 1차 종점입니다. 적절한 수술적 치료와 항생제 치료가 병인 치료의 핵심이다.
2. 증상 치료. 집중 치료실의 전통적인 접근 방식입니다. 그것은 환자의 사망으로 이어질 수 있는 증상 문제를 교정하고 병인 및 병원성 치료의 작용에 필요한 시간을 벌어들이는 것을 포함합니다. 증상 치료의 핵심은 다음과 같습니다. 최근에 혼합정맥 산소포화도를 70% 이상으로 유지하기 위한 직접적인 조기 공격적 혈류역학 요법이 표준 접근법에 비해 사망률을 개선한다는 것이 입증되었습니다(3). b) 호흡 항상성 유지에 적합한 기계적 환기를 적용합니다. 실제로 최근 표준 전략에 비해 저일회 호흡량 환기 전략으로 치료받은 환자의 생존율이 증가한 것으로 나타났습니다.
3. 병원성 치료. 그것은 다른 수준에서 염증 및/또는 응고 경로를 차단하도록 구성됩니다. 지난 30년 동안 다양한 접근법(항-내독소 항체, 항-TNF 항체, 항-IL6 항체, 고용량 코르티코스테로이드 치료 등)이 연구되었습니다. 이러한 모든 접근법은 예방적으로 제공되었을 때 실험 환경에서 효능을 보였지만 대부분은 3상 임상 시험에서 효과가 없었습니다. 이러한 불일치는 다음을 고려하여 설명할 수 있습니다. 2) 임상 연구에서 치료는 염증 및 응고 시스템이 여전히 크게 활성화된 패혈증 발병 후 적용되었습니다.

세 가지 연구에서 최근 생존율 향상이 입증되었습니다.

1. ACH 자극 테스트에 반응하지 않는 환자의 저용량 코르티코스테로이드 치료(5). 이것은 대체 요법입니다. 염증 반응을 완전히 차단하기 위한 고용량 코르티코스테로이드 치료는 효과적이지 않다는 점에 유의하는 것이 중요합니다(6).
2. 재조합 활성화 단백질 C(7)로 치료하면 상대 생존율이 20% 증가했습니다. 주목할 점은 활성화된 단백질 C가 항응고, 항염증 및 전섬유소분해의 세 가지 주요 작용 메커니즘을 가진 유일한 분자입니다.
3. 수술 후 환자에 대한 최근 연구에서 80 및 110 mg/dL 내에서 엄격한 혈당 조절로 치료받은 환자의 경우 혈당이 더 높은 수준(>215 mg/dL) (8). 우리는 여전히 이러한 결과에 대한 결정적인 설명이 부족하며 논의는 주로 혈당 자체와 인슐린 요법 자체의 상대적인 역할에 관한 것입니다.

그러나 전체 시나리오를 살펴보면 다음과 같은 몇 가지 문제가 있습니다.

1. 우리는 염증 반응의 완전한 차단 또는 응고 캐스케이드의 완전한 차단이 패혈증 환자의 결과를 개선하지 않는다는 것을 알고 있습니다.
2. 활성화된 단백질 C는 가장 높은 작용 스펙트럼을 가진 분자이며, 특히 프로-피브린 분해 활성으로 테스트된 수많은 분자 중 유일한 분자입니다.
3. 우리는 높은 혈당 자체가 PAI 생산(섬유소 분해를 억제하는 분자)을 크게 증가시킨다는 것을 알고 있습니다.
4. 패혈증 환자는 부분적으로 광범위한 미세혈전증으로 인한 다발성 장기 기능 장애로 인해 주로 사망합니다.

가능한 통합 가설은 활성 단백질 C와 엄격한 혈당 조절로 관찰된 개선된 결과가 생리적 섬유소용해의 유지 때문이라는 것입니다. 이 가설은 검증된 적이 없으며 입증된 경우 높은 사망 위험에 노출된 패혈증 환자에게 흥미로운 치료적 접근 방식을 제공할 수 있습니다.

목표: 1차 종료점은 2-무작위화 그룹에서 섬유소용해 시스템의 활성화/비활성화 평가입니다.

연구 설계: 이 연구는 중증 패혈증 및 패혈성 쇼크가 있는 성인 환자를 대상으로 한 다기관 무작위 2/3상 연구입니다. 총 약 80명의 성인 환자를 등록할 것입니다.

관리되는 치료

1. 제어: 혈당이 215mg/dL보다 높으면 인슐린 투여로 조절됩니다.
2. 치료: 혈당이 110mg/dL보다 높을 때 인슐린 투여로 조절됩니다.

무작위화: 등록된 환자는 활성화된 단백질 C를 사용하거나 사용하지 않는 주치의의 임상적 결정에 따라 두 팔의 센터별로 블록 무작위화를 거치고 계층화됩니다.

데이터 수집: 섬유소용해, 응고, 접촉기 및 전염증성 사이토카인의 임상 변수 및 생화학적 변수는 처음 7일 동안 매일 기록되고, 14일까지 이틀째, 연구가 끝날 때까지 각각 다섯째 날에 기록됩니다. 28일, 또는 이전인 경우 소멸/사망).

기준선에서:인구 통계 데이터

24시간마다:

1. 단순화된 급성 생리학 점수 II(SAPS II)(9). 단순화된 급성 생리학 점수는 12가지 생리적 변수를 기반으로 질병의 중증도를 평가합니다. 연령, 입원 유형(긴급 또는 비긴급) 및 기저 질환과 관련된 3가지 변수. 점수 범위는 0에서 194까지입니다. 점수가 높을수록 입원 중 사망 위험이 높아집니다.
2. SOFA(패혈증 관련 장기 부전 평가)(10). 다기관 기능 장애의 지표입니다(범위 0-24).
3. 램지 척도(11). 진정 수준(범위 1-6)의 지표입니다.
4. 장기 기능 장애를 모니터링하기 위한 호흡기, 순환 및 생화학적 변수(4).

수집된 주요 생화학적 변수는 다음과 같습니다.

• 섬유소 용해 시스템:

  1. PAI-1 활동
  2. PAI-1 항원
  3. tPA 항원
  4. 플라스민-안티플라스민 복합체(PAP)
  5. D-다이머 조각
  6. PAI-1 유전자의 다형성 4G/5

• 응고 경로의 최종 단계

  1. 트롬빈-항트롬빈 복합체(TAT)
  2. 프로트롬빈 단편 F1 + 2

• 연락 시스템

  1. 활성화된 인자 XII(FXIIa)
  2. 내인성 브래디키닌의 대사
  3. 안지오텐신 전환효소 유전자의 다형성 삽입/결실

• 염증

  1. C 반응성 단백질(CRP)
  2. 인터루킨-6(IL-6)
  3. 종양 괴사 인자(TNF)
  4. C3a
  5. SC5b-9

안전성 측면 및 SAE(Severe Adverse Events) 보고: 효능 종료점에 포함되지 않은 SAE 발생 후 48시간 이내에 연구 조정에 적시에 보고하는 것을 포함하여 GCP 규칙이 엄격하게 적용됩니다. 각 참여 센터의 임상 조사관과 간호사는 구체적으로 모니터링하고 연구 치료와 관련될 가능성이 더 큰 부작용을 기록하도록 지시받을 것입니다.

통계적 측면: 참여 연구 단위와 관련된 ICU에 80명의 패혈증 환자를 등록할 계획입니다. 이 크기는 섬유소분해 생화학적 매개변수의 평균 30% 차이를 보여줍니다(알파 = 0.05, 1-베타 = 0.80).

행정적, 법적, 윤리적 문제: 이 연구는 지난 10년 동안 집중 치료에서 임상 시험을 수행해 온 협력 그룹에서 설계했습니다. 이 연구는 독립적으로 계획되고 관리되며, 연구에 적극적으로 참여하는 임상의는 경제적 인센티브를 받지 않습니다. Ely Lilly Italia Spa는 섬유소 용해 연구에 필요한 실험실 테스트를 수행하기 위한 재정적 지원을 제공합니다. 섬유소용해에 대한 혈당 조절의 두 가지 다른 전략의 효과를 비교하고 있음을 강조하는 것이 중요합니다. 이 연구에서 Ely Lilly의 관심은 단지 과학적입니다. 패혈증에서 섬유소 용해의 중요성을 보여줄 수 있다면 이것은 활성화된 단백질 C 작용의 추정 메커니즘 중 하나를 해명할 수 있기 때문입니다. 이 연구는 또한 부분적으로 대학 및 연구부의 보조금으로 지원되었습니다(COFIN 2004).

생성된 데이터는 연구 그룹에 속하며 공공 기관에 대한 출판 및 가용성을 보장합니다.

연구에 포함된 환자와 관련된 모든 데이터는 프라이버시와 관련된 이탈리아 법률 675/1996을 엄격히 준수하여 처리됩니다.

환자에 대한 정보에 입각한 동의는 ICH-GCP 가이드라인(13)에 명시된 조항에 따라 동일한 환자의 임상 조건이 절차와 호환되는 즉시 그리고 매번 실시되며 가장 최근의 유럽 ​​지침 2001/20/CE Decreto Legislativo 211 24/06/2003. 환자의 친척에게 동의를 요구할 법적 근거가 없음을 상기할 필요가 있습니다.

참조

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13. 좋은 임상 실습을 위한 지침, par. 4.8. ICH 운영위원회 회의. 1996년 5월 1일.