Vliv hyperglykémie na aktivitu PAI-1 a vztah s výsledkem u těžké sepse a septického šoku

POZADÍ

Léčba sepse může být provedena na třech různých úrovních:

1. Etiologická terapie. Eradikace infekčního agens je primárním cílem. Základem etiologické terapie je vhodná chirurgická léčba a antibiotická terapie.
2. Symptomatická terapie. Je to tradiční přístup na jednotce intenzivní péče. Zahrnuje nápravu symptomatických problémů, které mohou vést ke smrti pacientů, získání času nezbytného pro působení etiologické a patogenní terapie. Klíčovým bodem symptomatické terapie je: a) adekvátní expanze volemie a použití kardiovaskulárně působících léků k udržení adekvátní kardiocirkulační homeostázy. Nedávno bylo prokázáno, že časná agresivní hemodynamická terapie zaměřená na udržení smíšené venózní saturace kyslíkem nad 70 % zlepšila mortalitu ve srovnání se standardním přístupem (3); b) aplikujte mechanickou ventilaci vhodnou pro udržení respirační homeostázy. Ve skutečnosti bylo nedávno prokázáno zvýšené přežití u pacientů léčených strategií ventilace s nízkým dechovým objemem ve srovnání se standardní strategií.
3. Patogenní terapie. Spočívá v blokování zánětlivé a/nebo koagulační dráhy na různé úrovni. V posledních 30 letech řada zpráv studovala odlišný přístup (anti-endotoxinové protilátky, anti-TNF protilátky, anti-IL6 protilátky, léčba vysokými dávkami kortikosteroidů atd.). Zatímco všechny tyto přístupy prokázaly účinnost v experimentálních podmínkách, když byly podávány preventivně, většina z nich nemá žádný účinek ve fázi 3 klinické studie. Tento rozpor může být vysvětlen s ohledem na: 1) systém lze považovat za chaotický, s oproštěností a vzájemnou závislostí odezvy; 2) v klinických studiích byla léčba aplikována po rozvoji sepse, kdy je zánětlivý a koagulační systém ještě z velké části aktivován.

Tři studie nedávno prokázaly přínos v přežití:

1. Léčba nízkodávkovanými kortikosteroidy u pacientů, kteří nereagují na ACH stimulační test (5). Jedná se o substituční terapii. Je důležité poznamenat, že léčba vysokými dávkami kortikosteroidů k ​​úplnému blokování zánětlivé odpovědi není účinná [6].
2. Léčba rekombinantním aktivovaným proteinem C (7) zvýšila relativní míru přežití o 20 %. Za zmínku stojí, že aktivovaný protein C je jedinou molekulou se třemi hlavními mechanismy účinku: antikoagulační, protizánětlivý a profibrinolytický.
3. V nedávné studii u pooperačních pacientů bylo prokázáno významné zlepšení přežití u pacientů léčených přísnou glykemickou kontrolou v rozmezí 80 a 110 mg/dl ve srovnání s těmi, u kterých byla glykémie korigována pouze při dosažení vyšší hladiny (>215 mg/dl) (8). Stále postrádáme definitivní vysvětlení těchto nálezů a diskuse se týká hlavně relativní role glykémie jako takové versus inzulínové terapie jako takové.

Při pohledu na celkový scénář však stojí za zmínku některé problémy:

1. Víme, že úplný blok zánětlivé reakce nebo úplný blok koagulační kaskády nezlepší výsledek u septických pacientů
2. Aktivovaný protein C je molekula s nejvyšším spektrem účinku, zejména je jedinou molekulou mezi četnými molekulami testovanými s profibrinolytickou aktivitou
3. Víme, že vyšší glykémie sama o sobě výrazně zvyšuje produkci PAI (molekuly, která inhibuje fibrinolýzu).
4. Septičtí pacienti primárně umírají na dysfunkci více orgánů, která je částečně způsobena rozšířenou mikrotrombózou.

Možnou sjednocující hypotézou je, že zlepšený výsledek pozorovaný s aktivovaným proteinem C a s přísnou kontrolou glykémie je způsoben udržením fyziologické fibrinolýzy. Tato hypotéza nebyla nikdy testována a pokud se prokáže, mohla by otevřít zajímavé terapeutické přístupy u septických pacientů vystavených vysokému riziku mortality.

CÍLE: Primárním cílem je hodnocení aktivace/deaktivace fibrinolytického systému ve dvou randomizovaných skupinách.

NÁVRH STUDIE: Tato studie je multicentrická, randomizovaná studie fáze 2/3 u dospělých pacientů s těžkou sepsí a septickým šokem. Celkem zapíšeme přibližně 80 dospělých pacientů.

PODÁVANÉ LÉČBY

1. Kontrola: glykémie bude kontrolována podáváním inzulínu, když je vyšší než 215 mg/dl.
2. Léčba: glykémie bude kontrolována podáváním inzulínu, pokud je vyšší než 110 mg/dl.

RANDOMIZACE: Zařazení pacienti podstoupí blokovou randomizaci podle centra ve dvou ramenech a stratifikaci podle klinického rozhodnutí ošetřujícího lékaře, zda aktivovaný Protein C použít nebo ne.

SBĚR DAT: Klinické proměnné a biochemické proměnné fibrinolýza, koagulace, kontaktní fáze a prozánětlivé cytokiny budou zaznamenávány denně po dobu prvních 7 dnů, každý druhý den až do 14 dnů a každý pátý den do konce studie ( 28. den, nebo propad/úmrt, pokud dříve).

Ve výchozím stavu: Demografické údaje

Každých 24 hodin:

1. Zjednodušené skóre akutní fyziologie II (SAPS II) (9). Zjednodušené skóre akutní fyziologie hodnotí závažnost onemocnění na základě 12 fyziologických proměnných; věk, typ přijetí (urgentní nebo neurgentní) a 3 proměnné související se základním onemocněním. Skóre se může pohybovat od 0 do 194; vyšší skóre koreluje s vyšším rizikem úmrtí během hospitalizace
2. SOFA (Hodnocení orgánového selhání souvisejícího se sepsí) (10). Je to index multiorgánové dysfunkce (rozmezí 0-24).
3. Ramseyho stupnice (11). Je to index úrovně sedace (rozsah 1-6).
4. Respirační, oběhové a biochemické veličiny pro sledování dysfunkce orgánů (4).

Hlavní shromážděné biochemické proměnné jsou:

• Fibrinolytický systém:

  1. Aktivita PAI-1
  2. PAI-1 antigen
  3. antigen tPA
  4. Plazmin-antiplasminový komplex (PAP)
  5. Fragment D-dimeru
  6. Polymorfismus 4G/5 genu PAI-1

• Závěrečná fáze koagulační dráhy

  1. Trombin-antitrombinový komplex (TAT)
  2. Protrombinový fragment F1 + 2

• Kontaktní systém

  1. Aktivovaný faktor XII (FXIIa)
  2. Metabolismus endogenního bradykininu
  3. Polymorfismus vložení/delece genu angiotenzin konvertujícího enzymu

• Zánět

  1. C reaktivní protein (CRP)
  2. Interleukin-6 (IL-6)
  3. Tumor nekrotizující faktor (TNF)
  4. C3a
  5. SC5b-9

BEZPEČNOSTNÍ ASPEKTY A HLÁŠENÍ TĚŽKÝCH NEŽÁDOUCÍCH UDÁLOSTÍ (SAE): Budou přísně uplatňována pravidla GCP, včetně včasného hlášení koordinaci studie do 48 hodin od jejich výskytu SAE, které nejsou zahrnuty do koncových bodů účinnosti. Klinickí zkoušející a zdravotní sestry každého ze zúčastněných center budou instruováni, aby specificky sledovali a dokumentovali nežádoucí účinky, které budou pravděpodobněji spojeny se studijní léčbou.

STATISTICKÉ ASPEKTY: plánujeme zařadit 80 septických pacientů na JIP související se zúčastněnými výzkumnými jednotkami. Tato velikost umožní zobrazit průměrný rozdíl 30 % biochemických parametrů fibrinolýzy (alfa = 0,05, 1-beta = 0,80).

ADMINISTRATIVNÍ, PRÁVNÍ, ETICKÉ OTÁZKY: Tato studie je navržena naší spolupracující skupinou, která se v posledních deseti letech aktivně věnuje provádění klinických studií v intenzivní péči. Studie byla naplánována a je řízena nezávisle a kliničtí lékaři, kteří se studie aktivně účastní, nedostávají ekonomické pobídky. Lázně Ely Lilly Italia poskytnou finanční podporu na provedení laboratorních testů potřebných ke studiu fibrinolýzy. Je důležité zdůraznit, že porovnáváme účinky dvou různých strategií kontroly glykémie na fibrinolýzu. Zájem Ely Lilly o studii je pouze vědecký, protože pokud bychom dokázali prokázat důležitost fibrinolýzy u sepse, mohlo by to objasnit jeden z domnělých mechanismů působení aktivovaného proteinu C. Tato studie je rovněž částečně financována z grantu Ministerstva vysokých škol a výzkumu (COFIN 2004).

Získaná data patří studijní skupině, která zajišťuje jejich zveřejnění a dostupnost pro orgány veřejné moci.

Se všemi údaji týkajícími se pacientů zahrnutých do studie se zachází v přísném souladu s italskými zákony o ochraně soukromí 675/1996.

Informovaný souhlas pro pacienty bude udělen, jakmile a pokaždé, když bude klinický stav stejných pacientů kompatibilní s postupem, tedy v souladu s ustanoveními stanovenými v pokynech ICH-GCP (13) a potvrzenými nejnovějšími Evropská směrnice 2001/20/CE Decreto Legislativo 211 24/06/2003. Je třeba připomenout, že neexistuje žádný právní základ pro vyžadování souhlasu příbuzného pacienta.

REFERENCE

1. Gattinoni L, Vagginelli F, Taccone P, Carlesso E, Bertoja E, Sepsis: nejmodernější. Minerva Anestesiologica 2003; 69: 17-28.
2. Salvo I, de Cian W, Musico M. Langer M, Piadina R, Wolfer A a kol. Italská studie SEPSIS: předběžné výsledky výskytu a vývoje SIRS, sepse, těžké sepse a septického šoku. Intenzivní medicína 1995; 21 Dod. 2:S244-249.
3. Rivers E, Nguyen B, Havstad S, Ressler J, Muzzin A, Knoblich B a kol. Včasná cílená terapie v léčbě těžké sepse a septického šoku. The New England Journal of Medicine 2001; 345: 1368-1377
4. Ventilace s nižšími dechovými objemy ve srovnání s tradičními dechovými objemy pro akutní poškození plic a syndrom akutní respirační tísně. The New England Journal of Medicine 2000; 342: 1301-1308
5. Annane D, Sibille V, Charpentier C, Bollaert PE, Francois B, Korach JM a kol. Vliv léčby nízkými dávkami hydrokortizonu a fludrokortizonu na mortalitu u pacientů se septickým šokem. JAMA 2002; 288: 862-871
6. Bone RC, Fischer CJJ, Clemer TP, Slotman GJ, Metz CA Balk RA. Kontrolovaná klinická studie vysoké dávky methylprednisolonu v léčbě těžké sepse a septického šoku. The New England Journal of Medicine 1987; 317: 653-658
7. Bernard GR, Vincent JL, Laterre PF, La Rosa SP, Dhainaut JF, Lopez-Rodriguez A a kol. Účinnost a bezpečnost rekombinantního lidského aktivovaného proteinu C pro těžkou sepsi. The New England Journal of Medicine 2001; 344:699-709
8. Van de Berghe G, Wouters P, Weekers F, Verwaest C, Brunynckx F, Schets M a kol. Intenzivní inzulínová terapie u kriticky nemocných. New Engl j med 2001; 345:1359-1367
9. Knaus WA, Draper EA, Wagner DP, Zimmerman JE, APACHE II: systém klasifikace závažnosti onemocnění. Crit Care Med 1985; 13: 818-829
10. Vincent JL, de Mendonca A, Contraine F, Moreno R, Takala J, Suter PM, Sprung CL, Colardyn F, Blecher S, Použití skóre SOFA k posouzení výskytu orgánové dysfunkce/selhání na jednotkách intenzivní péče: výsledky a multicentrická prospektivní studie. Pracovní skupina pro „problémy související se sepsí“ Evropské společnosti intenzivní medicíny. Crit Care Med 1998; 26:1793-800
11. Ramsay MAE, Savege TM, Simpson BRJ a kol.: Řízená sedace s alfaxalon-alfadolonem. Br Med J 1974; 2: 656-659
12. Dhainaut JF, Yan SB, Cariou A, Mira JP. Rozpustný trombomodulin, neaktivovaný protein C získaný z plazmy a rekombinantní lidský aktivovaný protein C v sepsi. Crit Care Med 2002 květen; 30 (5 Suppl): S318-24
13. Pokyny pro správnou klinickou praxi, odst. 4.8. Schůze řídícího výboru ICH. 1. května 1996.