Effekt af hyperglykæmi i PAI-1 aktivitet og forholdet med udfald i svær sepsis og septisk shock

BAGGRUND

Behandlingen af ​​sepsis kan udføres på tre forskellige niveauer:

1. Ætiologisk terapi. Udryddelsen af ​​smitstoffet er det primære endepunkt. En passende kirurgisk behandling og antibiotikabehandling er nøglen til den ætiologiske terapi.
2. Symptomatisk terapi. Det er den traditionelle tilgang på intensivafdelingen. Det indebærer at rette op på de symptomatiske problemer, der kan føre til patienternes død, at købe den nødvendige tid til virkningen af ​​den ætiologiske og patogene terapi. Nøglepunktet for den symptomatiske terapi er: a) en tilstrækkelig udvidelse af volæmien og brugen af ​​kardiovaskulært virkende lægemidler til opretholdelse af en tilstrækkelig kardiocirkulatorisk homeostase. For nylig er det blevet påvist, at en tidlig aggressiv hæmodynamisk terapi direkte for at opretholde en blandet venøs iltmætning over 70 % forbedrede dødeligheden sammenlignet med en standardmetode (3); b) anvende en mekanisk ventilation, der er tilstrækkelig til at opretholde den respiratoriske homeostase. Faktisk er det for nylig blevet vist en øget overlevelsesrate hos patienter behandlet med lav tidalvolumenventilationsstrategi sammenlignet med standardstrategi.
3. Patogen terapi. Det består i at blokere den inflammatoriske og/eller koagulationsvej på forskellige niveauer. I de sidste 30 år har en række rapporter studeret forskellige tilgange (anti-endotoksin-antistoffer, anti-TNF-antistoffer, anti-IL6-antistoffer, behandling med høje doser kortikosteroid osv.). Mens alle disse tilgange viste en effektivitet i eksperimentelle omgivelser, når de blev givet forebyggende, har de fleste af dem ingen effekt i fase 3 kliniske forsøg. Denne uoverensstemmelse kan forklares under hensyntagen til: 1) systemet kan betragtes som kaotisk, med riddance og gensidig afhængighed af responsen; 2) i de kliniske studier blev behandlingen anvendt efter udviklingen af ​​sepsis, hvor betændelses- og koagulationssystemet stadig stort set er aktiveret.

Tre undersøgelser har for nylig vist en fordel i overlevelse:

1. Behandlingen med lavdosis kortikosteroider hos patienter, der ikke reagerer på ACH-stimuleringstest (5). Dette er en substitutionsterapi. Det er vigtigt at bemærke, at behandlingen med højdoserede kortikosteroider for fuldstændig at blokere den inflammatoriske reaktion ikke er effektiv (6).
2. Behandlingen med rekombinant aktiveret protein C (7) øgede den relative overlevelsesrate med 20 %. Det skal bemærkes, at det aktiverede protein C er det eneste molekyle med tre hovedvirkningsmekanismer: antikoagulerende, antiinflammatorisk og profibrinolytisk.
3. I en nylig undersøgelse med post-kirurgiske patienter er det blevet vist en signifikant forbedring i overlevelse hos patienter behandlet med en stram glykæmisk kontrol inden for 80 og 110 mg/dL sammenlignet med dem, hvor glykæmien kun blev korrigeret, når den nåede højere niveau (>215) mg/dL) (8). Vi mangler stadig en endegyldig forklaring på disse fund, og diskussionen drejer sig hovedsageligt om de relative roller af glykæmi i sig selv versus insulinbehandling i sig selv.

Men når man ser på det overordnede scenarie, er nogle problemer værd at bemærke:

1. Vi ved, at en fuldstændig blokering af den inflammatoriske reaktion eller en komplet blokering af koagulationskaskaden ikke forbedrer resultatet hos septiske patienter
2. Det aktiverede protein C er molekylet med det højeste virkningsspektrum, især det eneste molekyle i de talrige molekyler testet med pro-fibrinolytisk aktivitet
3. Vi ved, at højere glykæmi i sig selv i høj grad øger PAI-produktionen (det molekyle, der hæmmer fibrinolysen).
4. De septiske patienter dør primært på grund af dysfunktion af flere organer, som til dels skyldes en udbredt mikrotrombose.

En mulig samlende hypotese er, at det forbedrede resultat observeret med aktiveret protein C og med den stramme glykæmiske kontrol skyldes opretholdelsen af ​​en fysiologisk fibrinolyse. Denne hypotese er aldrig blevet testet, og hvis den bevises, kan den åbne interessante terapeutiske tilgange hos de septiske patienter, der er udsat for den høje dødelighedsrisiko.

MÅL: Det primære endepunkt er evalueringen af ​​aktiveringen/deaktiveringen af ​​det fibrinolytiske system i de to-randomiseringsgrupper.

STUDIEDESIGN: Dette studie er et multicenter, randomiseret fase 2/3-studie af voksne patienter med svær sepsis og septisk shock. Vi vil indskrive i alt cirka 80 voksne patienter.

ADMINISTRERET BEHANDLINGER

1. Kontrol: glykæmi vil blive kontrolleret med insulinadministration, når den er højere end 215 mg/dL.
2. Behandling: glykæmi vil blive kontrolleret med insulinadministration, når den er højere end 110 mg/dL.

RANDOMISERING: De indmeldte patienter vil gennemgå en blokrandomisering af center i to arme og stratificeret i henhold til den plejende læges kliniske beslutning om at bruge eller ikke bruge det aktiverede protein C.

DATAINDSAMLING: De kliniske variable og de biokemiske variabler for fibrinolyse, koagulation, kontaktfase og pro-inflammatoriske cytokiner vil blive registreret dagligt i de første 7 dage, hver anden dag indtil de 14 dage og hver femte indtil slutningen af ​​undersøgelsen ( 28. dag, eller dimission/død hvis før).

Ved baseline: Demografiske data

Hver 24 timer:

1. Simplified Acute Physiology Score II (SAPS II) (9). Simplified Acute Physiology Score vurderer sværhedsgraden af ​​sygdommen på basis af 12 fysiologiske variabler; alder, typen af ​​indlæggelse (hastende eller ikke-hurtig) og 3 variabler relateret til den underliggende sygdom. Score kan variere fra 0 til 194; højere score er korreleret med en højere risiko for død under indlæggelse
2. SOFA (Sepsis-relateret organsvigt vurdering) (10). Det er et indeks for multiorgan dysfunktion (interval 0-24).
3. Ramsey skala (11). Det er et indeks for niveau af sedation (interval 1-6).
4. Respiratoriske, kredsløbs- og biokemiske variabler til overvågning af organernes dysfunktion (4).

De vigtigste biokemiske variabler indsamlet er:

• Fibrinolytisk system:

  1. PAI-1 aktivitet
  2. PAI-1 antigen
  3. tPA-antigen
  4. Plasmin-antiplasmin kompleks (PAP)
  5. D-Dimer fragment
  6. Polymorfi 4G/5 af PAI-1-genet

• Slutfasen af ​​koagulationsvejen

  1. Thrombin-antithrombin kompleks (TAT)
  2. Prothrombin fragment F1 + 2

• Kontakt system

  1. Aktiveret faktor XII (FXIIa)
  2. Metabolisme af endogent bradykinin
  3. Polymorfi indsættelse/deletion af genet af angiotensin-konverterende enzym

• Betændelse

  1. C-reaktivt protein (CRP)
  2. Interleukin-6 (IL-6)
  3. Tumornekrosefaktor (TNF)
  4. C3a
  5. SC5b-9

SIKKERHEDSASPEKTER OG RAPPORTERING AF ALVARLIGE BIVIRKNINGER (SAE): GCP-reglerne vil blive strengt anvendt, herunder rettidig rapportering til undersøgelseskoordineringen inden for 48 timer efter deres forekomst af SAE'er, der ikke er inkluderet i effekt-endepunkterne. Kliniske efterforskere og sygeplejersker fra hvert af de deltagende centre vil blive instrueret i at overvåge specifikt og dokumentere de bivirkninger, der er mere tilbøjelige til at være forbundet med undersøgelsesbehandlingen.

STATISTISKE ASPEKTER: Vi planlægger at indskrive 80 septiske patienter på intensivafdelingen relateret til de deltagende forskningsenheder. Denne størrelse gør det muligt at vise en gennemsnitlig forskel på 30 % af fibrinolyse biokemiske parametre (alfa = 0,05, 1-beta = 0,80).

ADMINISTRATIVE, JURIDISKE, ETISKE SPØRGSMÅL: Denne undersøgelse er designet af vores samarbejdsgruppe, som har været aktiv i løbet af de sidste ti år med at udføre kliniske forsøg på intensiv pleje. Undersøgelsen er planlagt og ledes selvstændigt, og de klinikere, der deltager aktivt i undersøgelsen, modtager ikke økonomiske incitamenter. Ely Lilly Italia Spa vil yde økonomisk støtte til at udføre de laboratorietests, der er nødvendige for at studere fibrinolysen. Det er vigtigt at understrege, at vi sammenligner virkningerne af to forskellige strategier for glykæmisk kontrol på fibrinolysen. Ely Lilly-interessen i undersøgelsen er kun videnskabelig, da hvis vi kunne vise vigtigheden af ​​fibrinolysen i sepsis, kunne dette belyse en af ​​de formodede mekanismer for aktiveret protein C-virkning. Denne undersøgelse er også delvist finansieret af en bevilling fra ministeriet for universiteter og forskning (COFIN 2004).

De data, der produceres, tilhører undersøgelsesgruppen, som sikrer deres offentliggørelse og tilgængelighed for offentlige myndigheder.

Alle data relateret til patienterne inkluderet i undersøgelsen er behandlet i nøje overensstemmelse med de italienske love vedrørende privatliv 675/1996.

Det informerede samtykke for patienterne vil blive givet, så snart og hver gang de kliniske tilstande hos de samme patienter er forenelige med proceduren, således at de følger bestemmelserne angivet af ICH-GCP-retningslinjerne (13), og bekræftet af den seneste Europæisk direktiv 2001/20/CE Decreto Legislativo 211 24/06/2003. Det er værd at huske på, at der ikke er hjemmel til at kræve samtykket til en pårørende til patienten.

REFERENCER

1. Gattinoni L, Vagginelli F, Taccone P, Carlesso E, Bertoja E, Sepsis: state of the art. Minerva Anestesiologica 2003; 69: 17-28.
2. Salvo I, de Cian W, Musico M. Langer M, Piadina R, Wolfer A, et al. Den italienske SEPSIS-undersøgelse: foreløbige resultater om forekomsten og udviklingen af ​​SIRS, sepsis, svær sepsis og septisk shock. Intensivmedicin 1995; 21 Suppl. 2:S244-249.
3. Rivers E, Nguyen B, Havstad S, Ressler J, Muzzin A, Knoblich B, et al. Tidlig målrettet terapi til behandling af svær sepsis og septisk shock. The New England Journal of Medicine 2001; 345: 1368-1377
4. Ventilation med lavere tidalvolumener sammenlignet med traditionelle tidalvolumener ved akut lungeskade og akut respiratorisk distress-syndrom. The New England Journal of Medicine 2000; 342: 1301-1308
5. Annane D, Sibille V, Charpentier C, Bollaert PE, Francois B, Korach JM, et al. Effekt af behandling med lave doser af hydrocortison og fludrocortison på dødelighed hos patienter med septisk shock. JAMA 2002; 288: 862-871
6. Bone RC, Fischer CJJ, Clemer TP, Slotman GJ, Metz CA Balk RA. Et kontrolleret klinisk forsøg med højdosis methyl-prednisolon til behandling af svær sepsis og septisk shock. The New England Journal of Medicine 1987; 317: 653-658
7. Bernard GR, Vincent JL, Laterre PF, La Rosa SP, Dhainaut JF, Lopez-Rodriguez A, et al. Effekt og sikkerhed af rekombinant humant aktiveret protein C til svær sepsis. The New England Journal of Medicine 2001; 344:699-709
8. Van de Berghe G, Wouters P, Weekers F, Verwaest C, Brunynckx F, Schets M, et al. Intensiv insulinbehandling hos de kritisk syge patienter. New Engl j med 2001; 345:1359-1367
9. Knaus WA, Draper EA, Wagner DP, Zimmerman JE, APACHE II: et klassifikationssystem for sværhedsgraden af ​​sygdom. Crit Care Med 1985; 13: 818-829
10. Vincent JL, de Mendonca A, Contraine F, Moreno R, Takala J, Suter PM, Sprung CL, Colardyn F, Blecher S, Brug af SOFA-score til at vurdere forekomsten af ​​organdysfunktion/-svigt på intensivafdelinger: resultater af en multicenter prospektiv undersøgelse. Arbejdsgruppe om "sepsis-relaterede problemer" i European Society of Intensive Care Medicine. Crit Care Med 1998; 26:1793-800
11. Ramsay MAE, Savege TM, Simpson BRJ et al.: Kontrolleret sedation med alphaxalone-alphadolon. Br Med J 1974; 2: 656-659
12. Dhainaut JF, Yan SB, Cariou A, Mira JP. Opløseligt trombomodulin, plasma-afledt uaktiveret protein C og rekombinant humant aktiveret protein C i sepsis. Crit Care Med 2002 maj; 30 (5 Suppl): S318-24
13. Retningslinjer for god klinisk praksis, stk. 4.8. ICH styregruppemøde. 1 maj 1996.