Einfluss von Hyperglykämie auf die PAI-1-Aktivität und die Beziehung zum Ergebnis bei schwerer Sepsis und septischem Schock

HINTERGRUND

Die Behandlung der Sepsis kann auf drei verschiedenen Ebenen erfolgen:

1. Ätiologische Therapie. Die Ausrottung des Infektionserregers ist der primäre Endpunkt. Eine geeignete chirurgische Behandlung und Antibiotikatherapie sind der Schlüssel zur ätiologischen Therapie.
2. Symptomatische Therapie. Dies ist der traditionelle Ansatz auf der Intensivstation. Dabei geht es darum, die symptomatischen Probleme zu beheben, die zum Tod der Patienten führen können, und so die Zeit zu gewinnen, die für die Wirkung der ätiologischen und pathogenen Therapie erforderlich ist. Kernpunkte der symptomatischen Therapie sind: a) eine adäquate Ausweitung der Volämie und der Einsatz kardiovaskulär wirkender Medikamente zur Aufrechterhaltung einer adäquaten kardiozirkulatorischen Homöostase. Kürzlich wurde gezeigt, dass eine frühe aggressive hämodynamische Therapie direkt zur Aufrechterhaltung einer gemischtvenösen Sauerstoffsättigung über 70 % die Mortalität im Vergleich zu einem Standardansatz verbesserte (3); b) eine mechanische Beatmung anwenden, die zur Aufrechterhaltung der Atemhomöostase geeignet ist. Tatsächlich wurde kürzlich gezeigt, dass bei Patienten, die mit einer Beatmungsstrategie mit niedrigem Atemzugvolumen behandelt wurden, die Überlebensrate im Vergleich zur Standardstrategie erhöht war.
3. Pathogene Therapie. Es besteht darin, den Entzündungs- und/oder Gerinnungsweg auf verschiedenen Ebenen zu blockieren. In den letzten 30 Jahren wurden in einer Reihe von Berichten unterschiedliche Ansätze untersucht (Anti-Endotoxin-Antikörper, Anti-TNF-Antikörper, Anti-IL6-Antikörper, Behandlung mit hohen Dosen von Kortikosteroiden usw.). Während alle diese Ansätze bei präventiver Anwendung in experimentellen Umgebungen eine Wirksamkeit zeigten, zeigten die meisten von ihnen in klinischen Phase-3-Studien keine Wirkung. Diese Diskrepanz kann folgendermaßen erklärt werden: 1) Das System kann als chaotisch betrachtet werden, mit Befreiung und gegenseitiger Abhängigkeit der Reaktion; 2) In den klinischen Studien wurde die Behandlung nach der Entwicklung der Sepsis angewendet, als das Entzündungs- und Gerinnungssystem noch weitgehend aktiviert war.

Drei Studien haben kürzlich einen Überlebensvorteil nachgewiesen:

1. Die Behandlung mit niedrig dosierten Kortikosteroiden bei Patienten, die nicht auf den ACH-Stimulationstest ansprechen (5). Es handelt sich hierbei um eine Ersatztherapie. Es ist wichtig zu beachten, dass die Behandlung mit hochdosierten Kortikosteroiden zur vollständigen Blockierung der Entzündungsreaktion nicht wirksam ist (6).
2. Die Behandlung mit rekombinantem aktiviertem Protein C (7) erhöhte die relative Überlebensrate um 20 %. Bemerkenswert ist, dass das aktivierte Protein C das einzige Molekül mit drei Hauptwirkungsmechanismen ist: gerinnungshemmend, entzündungshemmend und profibrinolytisch.
3. In einer kürzlich durchgeführten Studie an postoperativen Patienten wurde eine signifikante Verbesserung der Überlebensrate bei Patienten gezeigt, die mit einer strengen Blutzuckerkontrolle zwischen 80 und 110 mg/dl behandelt wurden, im Vergleich zu Patienten, bei denen der Blutzucker erst bei Erreichen eines höheren Wertes (>215) korrigiert wurde mg/dl) (8). Uns fehlt noch immer eine endgültige Erklärung für diese Ergebnisse, und die Diskussion dreht sich hauptsächlich um die relative Rolle der Glykämie an sich gegenüber der Insulintherapie an sich.

Betrachtet man das Gesamtszenario, fallen jedoch einige Probleme auf:

1. Wir wissen, dass eine vollständige Blockierung der Entzündungsreaktion oder eine vollständige Blockierung der Gerinnungskaskade das Ergebnis bei septischen Patienten nicht verbessert
2. Das aktivierte Protein C ist das Molekül mit dem höchsten Wirkungsspektrum und insbesondere das einzige Molekül unter den zahlreichen getesteten Molekülen mit profibrinolytischer Aktivität
3. Wir wissen, dass ein höherer Blutzuckerspiegel per se die PAI-Produktion (das Molekül, das die Fibrinolyse hemmt) stark erhöht.
4. Die septischen Patienten sterben hauptsächlich aufgrund einer Funktionsstörung mehrerer Organe, die teilweise auf eine weit verbreitete Mikrothrombose zurückzuführen ist.

Eine mögliche vereinheitlichende Hypothese ist, dass das verbesserte Ergebnis, das mit aktiviertem Protein C und der strengen glykämischen Kontrolle beobachtet wird, auf die Aufrechterhaltung einer physiologischen Fibrinolyse zurückzuführen ist. Diese Hypothese wurde nie getestet und könnte, wenn sie bewiesen wird, interessante therapeutische Ansätze für septische Patienten eröffnen, die einem hohen Sterblichkeitsrisiko ausgesetzt sind.

ZIELE: Der primäre Endpunkt ist die Bewertung der Aktivierung/Deaktivierung des fibrinolytischen Systems in den Zwei-Randomisierungsgruppen.

STUDIENDESIGN: Bei dieser Studie handelt es sich um eine multizentrische, randomisierte Phase-2/3-Studie an erwachsenen Patienten mit schwerer Sepsis und septischem Schock. Wir werden insgesamt etwa 80 erwachsene Patienten aufnehmen.

BEHANDLUNGEN DURCHGEFÜHRT

1. Kontrolle: Der Blutzuckerspiegel wird durch Insulinverabreichung kontrolliert, wenn er über 215 mg/dl liegt.
2. Behandlung: Der Blutzuckerspiegel wird durch Insulinverabreichung kontrolliert, wenn er über 110 mg/dl liegt.

RANDOMISIERUNG: Die eingeschlossenen Patienten werden einer Block-Randomisierung nach Zentrum in zwei Armen unterzogen und entsprechend der klinischen Entscheidung des betreuenden Arztes geschichtet, das aktivierte Protein C zu verwenden oder nicht.

DATENERFASSUNG: Die klinischen Variablen und die biochemischen Variablen Fibrinolyse, Gerinnung, Kontaktphase und proinflammatorische Zytokine werden in den ersten 7 Tagen täglich, an jedem zweiten Tag bis zu den 14 Tagen und an jedem fünften Tag bis zum Ende der Studie aufgezeichnet ( 28. Tag oder Dimission/Tod, falls vorher).

Zu Beginn: Demografische Daten

Alle 24 Stunden:

1. Simplified Acute Physiology Score II (SAPS II) (9). Der Simplified Acute Physiology Score bewertet die Schwere der Erkrankung anhand von 12 physiologischen Variablen; Alter, die Art der Aufnahme (dringend oder nicht dringend) und 3 Variablen im Zusammenhang mit der Grunderkrankung. Die Punktzahlen können zwischen 0 und 194 liegen; Höhere Werte korrelieren mit einem höheren Sterberisiko während des Krankenhausaufenthalts
2. SOFA (Sepsis-bedingte Organversagensbewertung) (10). Es handelt sich um einen Index für eine Funktionsstörung mehrerer Organe (Bereich 0–24).
3. Ramsey-Skala (11). Es handelt sich um einen Index für den Grad der Sedierung (Bereich 1–6).
4. Atmungs-, Kreislauf- und biochemische Variablen zur Überwachung der Organfunktionsstörung (4).

Die wichtigsten erfassten biochemischen Variablen sind:

• Fibrinolytisches System:

  1. PAI-1-Aktivität
  2. PAI-1-Antigen
  3. tPA-Antigen
  4. Plasmin-Antiplasmin-Komplex (PAP)
  5. D-Dimer-Fragment
  6. Polymorphismus 4G/5 des PAI-1-Gens

• Letzte Phase des Gerinnungsweges

  1. Thrombin-Antithrombin-Komplex (TAT)
  2. Prothrombinfragment F1 + 2

• Kontaktsystem

  1. Aktivierter Faktor XII (FXIIa)
  2. Stoffwechsel von endogenem Bradykinin
  3. Polymorphismus-Insertion/Deletion des Gens des Angiotensin-Converting-Enzyms

• Entzündung

  1. C-reaktives Protein (CRP)
  2. Interleukin-6 (IL-6)
  3. Tumornekrosefaktor (TNF)
  4. C3a
  5. SC5b-9

SICHERHEITSASPEKTE UND MELDUNG SCHWERWIEGENDER EREIGNISSE (SAE): Die GCP-Regeln werden strikt angewendet, einschließlich der rechtzeitigen Meldung der SAEs, die nicht in den Wirksamkeitsendpunkten enthalten sind, innerhalb von 48 Stunden nach ihrem Auftreten an die Studienkoordination. Klinische Prüfer und Krankenschwestern aller teilnehmenden Zentren werden angewiesen, die unerwünschten Ereignisse, die mit größerer Wahrscheinlichkeit mit der Studienbehandlung in Zusammenhang stehen, gezielt zu überwachen und zu dokumentieren.

STATISTISCHE ASPEKTE: Wir planen, 80 septische Patienten auf der Intensivstation aufzunehmen, die mit den teilnehmenden Forschungseinheiten in Verbindung stehen. Diese Größe ermöglicht die Darstellung eines durchschnittlichen Unterschieds von 30 % der biochemischen Parameter der Fibrinolyse (Alfa = 0,05, 1-Beta = 0,80).

ADMINISTRATIVE, RECHTLICHE, ETHISCHE FRAGEN: Diese Studie wurde von unserer Kooperationsgruppe entworfen, die in den letzten zehn Jahren aktiv an der Durchführung klinischer Studien auf der Intensivstation beteiligt war. Die Studie wurde unabhängig geplant und verwaltet, und die Kliniker, die sich aktiv an der Studie beteiligen, erhalten keine wirtschaftlichen Anreize. Das Ely Lilly Italia Spa wird die Durchführung der Labortests, die zur Untersuchung der Fibrinolyse erforderlich sind, finanziell unterstützen. Es ist wichtig zu betonen, dass wir die Auswirkungen zweier unterschiedlicher Strategien der glykämischen Kontrolle auf die Fibrinolyse vergleichen. Das Interesse von Ely Lilly an der Studie ist nur wissenschaftlicher Natur, denn wenn wir die Bedeutung der Fibrinolyse bei Sepsis zeigen könnten, könnte dies einen der mutmaßlichen Mechanismen der Wirkung von aktiviertem Protein C aufklären. Diese Studie wird teilweise auch durch einen Zuschuss des Ministeriums für Universität und Forschung finanziert (COFIN 2004).

Die erstellten Daten gehören der Studiengruppe, die für deren Veröffentlichung und Verfügbarkeit für Behörden sorgt.

Alle Daten der in die Studie einbezogenen Patienten werden unter strikter Einhaltung des italienischen Datenschutzgesetzes 675/1996 behandelt.

Die Einverständniserklärung für die Patienten wird erteilt, sobald und wann immer der klinische Zustand derselben Patienten mit dem Verfahren vereinbar ist, und folgt somit den Bestimmungen der ICH-GCP-Richtlinien (13) und bestätigt durch die aktuellsten Europäische Richtlinie 2001/20/CE Decreto Legislativo 211 vom 24.06.2003. Es sei daran erinnert, dass es keine Rechtsgrundlage dafür gibt, die Einwilligung eines Angehörigen des Patienten zu verlangen.

VERWEISE

1. Gattinoni L, Vagginelli F, Taccone P, Carlesso E, Bertoja E, Sepsis: Stand der Technik. Minerva Anestesiologica 2003; 69: 17-28.
2. Salvo I, de Cian W, Musico M. Langer M, Piadina R, Wolfer A, et al. Die italienische SEPSIS-Studie: Vorläufige Ergebnisse zur Inzidenz und Entwicklung von SIRS, Sepsis, schwerer Sepsis und septischem Schock. Intensivmedizin 1995; 21 Zus. 2:S244-249.
3. Rivers E, Nguyen B, Havstad S, Ressler J, Muzzin A, Knoblich B, et al. Frühzeitige zielgerichtete Therapie bei der Behandlung schwerer Sepsis und septischem Schock. Das New England Journal of Medicine 2001; 345: 1368-1377
4. Beatmung mit geringeren Atemzugvolumina im Vergleich zu herkömmlichen Atemzugvolumina bei akuter Lungenschädigung und akutem Atemnotsyndrom. Das New England Journal of Medicine 2000; 342: 1301-1308
5. Annane D, Sibille V, Charpentier C, Bollaert PE, Francois B, Korach JM, et al. Einfluss der Behandlung mit niedrigen Dosen Hydrocortison und Fludrocortison auf die Mortalität bei Patienten mit septischem Schock. JAMA 2002; 288: 862-871
6. Bone RC, Fischer CJJ, Clemer TP, Slotman GJ, Metz CA Balk RA. Eine kontrollierte klinische Studie mit hochdosiertem Methylprednisolon zur Behandlung schwerer Sepsis und septischem Schock. The New England Journal of Medicine 1987; 317: 653-658
7. Bernard GR, Vincent JL, Laterre PF, La Rosa SP, Dhainaut JF, Lopez-Rodriguez A, et al. Wirksamkeit und Sicherheit von rekombinantem humanem aktiviertem Protein C bei schwerer Sepsis. Das New England Journal of Medicine 2001; 344:699-709
8. Van de Berghe G, Wouters P, Weekers F, Verwaest C, Brunynckx F, Schets M, et al. Intensive Insulintherapie bei kritisch kranken Patienten. New Engl J med 2001; 345:1359-1367
9. Knaus WA, Draper EA, Wagner DP, Zimmerman JE, APACHE II: ein Klassifizierungssystem für den Schweregrad der Erkrankung. Crit Care Med 1985; 13: 818-829
10. Vincent JL, de Mendonca A, Contraine F, Moreno R, Takala J, Suter PM, Sprung CL, Colardyn F, Blecher S, Verwendung des SOFA-Scores zur Beurteilung der Inzidenz von Organdysfunktion/-versagen auf Intensivstationen: Ergebnisse von a Multizentrische prospektive Studie. Arbeitsgruppe zu „Sepsis-bedingten Problemen“ der European Society of Intensive Care Medicine. Crit Care Med 1998; 26:1793-800
11. Ramsay MAE, Savege TM, Simpson BRJ et al.: Kontrollierte Sedierung mit Alphaxalon-Alphadolon. Br Med J 1974; 2: 656-659
12. Dhainaut JF, Yan SB, Cariou A, Mira JP. Lösliches Thrombomodulin, aus Plasma gewonnenes nichtaktiviertes Protein C und rekombinantes humanes aktiviertes Protein C bei Sepsis. Crit Care Med 2002 Mai; 30 (5 Ergänzungen): S318-24
13. Richtlinien für eine gute klinische Praxis, Abs. 4.8. Sitzung des ICH-Lenkungsausschusses. 1. Mai 1996.