Effetto dell'iperglicemia nell'attività PAI-1 e relazione con l'esito nella sepsi grave e nello shock settico

SFONDO

Il trattamento della sepsi può essere effettuato a tre diversi livelli:

1. Terapia eziologica. L'eradicazione dell'agente infettivo è l'end-point primario. Un appropriato trattamento chirurgico e una terapia antibiotica sono la chiave della terapia eziologica.
2. Terapia sintomatica. È l'approccio tradizionale nell'Unità di Terapia Intensiva. Si tratta di correggere le problematiche sintomatiche che possono portare alla morte dei pazienti, guadagnando il tempo necessario all'azione della terapia eziologica e patogena. I punti cardine della terapia sintomatica sono: a) un'adeguata espansione della volemia e l'uso di farmaci ad azione cardiovascolare, per il mantenimento di un'adeguata omeostasi cardiocircolatoria. Recentemente è stato dimostrato che una terapia emodinamica aggressiva precoce diretta a mantenere una Saturazione di Ossigeno venoso misto superiore al 70% ha migliorato la mortalità rispetto ad un approccio standard (3); b) applicare una ventilazione meccanica adeguata al mantenimento dell'omeostasi respiratoria. Infatti è stato recentemente dimostrato un aumento del tasso di sopravvivenza nei pazienti trattati con strategia di ventilazione a basso volume corrente rispetto alla strategia standard.
3. Terapia patogena. Consiste nel bloccare la via infiammatoria e/o della coagulazione a diversi livelli. Negli ultimi 30 anni numerosi report hanno studiato diversi approcci (anticorpi anti-endotossina, anticorpi anti-TNF, anticorpi anti-IL6, trattamento con alte dosi di corticosteroidi, ecc.). Sebbene tutti questi approcci abbiano mostrato un'efficacia in contesti sperimentali se somministrati preventivamente, la maggior parte di essi non ha alcun effetto nella sperimentazione clinica di fase 3. Questa discrepanza può essere spiegata considerando: 1) il sistema può essere considerato caotico, con liberazione e interdipendenza della risposta; 2) negli studi clinici il trattamento è stato applicato dopo lo sviluppo della sepsi, quando i sistemi infiammatori e della coagulazione sono ancora largamente attivati.

Tre studi hanno recentemente dimostrato un beneficio nella sopravvivenza:

1. Il trattamento con corticosteroidi a basso dosaggio nei pazienti non responsivi al test di stimolazione ACH (5). Questa è una terapia sostitutiva. È importante notare che il trattamento con corticosteroidi ad alto dosaggio per bloccare completamente la risposta infiammatoria non è efficace (6).
2. Il trattamento con proteina C ricombinante attivata (7) ha aumentato il tasso di sopravvivenza relativa del 20%. Da notare che la Proteina C attivata è l'unica molecola con tre principali meccanismi d'azione: anticoagulante, antinfiammatorio e profibrinolitico.
3. In un recente studio su pazienti post-chirurgici è stato dimostrato un significativo miglioramento della sopravvivenza nei pazienti trattati con uno stretto controllo glicemico compreso tra 80 e 110 mg/dL rispetto a quelli in cui la glicemia veniva corretta solo al raggiungimento di un livello più alto (>215 mg/dL) (8). Manca ancora una spiegazione definitiva per questi risultati e la discussione è principalmente sui ruoli relativi della glicemia di per sé rispetto alla terapia insulinica di per sé.

Tuttavia, guardando allo scenario generale, alcuni problemi sono degni di nota:

1. Sappiamo che un blocco completo della reazione infiammatoria o un blocco completo della cascata della coagulazione non migliorano l'esito nei pazienti settici
2. La Proteina C attivata è la molecola con il più alto spettro di azione, in particolare è l'unica molecola tra le numerose molecole testate con attività pro-fibrinolitica
3. Sappiamo che una glicemia più alta di per sé aumenta notevolmente la produzione di PAI (la molecola che inibisce la fibrinolisi).
4. I pazienti settici muoiono principalmente a causa di una disfunzione multiorgano che è in parte dovuta a una diffusa microtrombosi.

Una possibile ipotesi unificante è che il miglioramento dell'esito osservato con la Proteina C attivata e con lo stretto controllo glicemico sia dovuto al mantenimento di una fibrinolisi fisiologica. Questa ipotesi non è mai stata testata e se dimostrata potrebbe aprire interessanti approcci terapeutici nei pazienti settici esposti ad alto rischio di mortalità.

OBIETTIVI: L'end-point primario è la valutazione dell'attivazione/disattivazione del sistema fibrinolitico nei gruppi a due randomizzazioni.

DISEGNO DELLO STUDIO: Questo studio è uno studio multicentrico, randomizzato, di fase 2/3 su pazienti adulti con sepsi grave e shock settico. Arruolaremo un totale di circa 80 pazienti adulti.

TRATTAMENTI SOMMINISTRATI

1. Controllo: la glicemia sarà controllata con la somministrazione di insulina quando superiore a 215 mg/dL.
2. Trattamento: la glicemia sarà controllata con la somministrazione di insulina quando superiore a 110 mg/dL.

RANDOMIZZAZIONE: I pazienti arruolati saranno sottoposti a una randomizzazione a blocchi per centro in due bracci e stratificati in base alla decisione clinica del medico curante di utilizzare o meno la proteina C attivata.

RACCOLTA DATI: Le variabili cliniche e le variabili biochimiche di fibrinolisi, coagulazione, fase di contatto e citochine pro-infiammatorie saranno registrate giornalmente per i primi 7 giorni, ogni secondo giorno fino ai 14 giorni e ogni quinto fino alla fine dello studio ( 28° giorno, o dimissione/morte se precedente).

Al basale: dati demografici

Ogni 24 ore:

1. Punteggio semplificato di fisiologia acuta II (SAPS II) (9). Il Simplified Acute Physiology Score valuta la gravità della malattia sulla base di 12 variabili fisiologiche; l'età, il tipo di ricovero (urgente o non urgente) e 3 variabili legate alla patologia di base. I punteggi possono variare da 0 a 194; punteggi più alti sono correlati a un più alto rischio di morte durante il ricovero
2. SOFA (Sepsis-related Organ Failure Assessment) (10). È un indice di disfunzione multiorgano (range 0-24).
3. Scala Ramsey (11). È un indice del livello di sedazione (range 1-6).
4. Variabili respiratorie, circolatorie e biochimiche per il monitoraggio della disfunzione degli organi (4).

Le principali variabili biochimiche raccolte sono:

• Sistema fibrinolitico:

  1. Attività PAI-1
  2. Antigene PAI-1
  3. antigene tPA
  4. Complesso plasmina-antiplasmina (PAP)
  5. Frammento di D-dimero
  6. Polimorfismo 4G/5 del gene PAI-1

• Fase finale della via della coagulazione

  1. Complesso trombina-antitrombina (TAT)
  2. Frammento di protrombina F1 + 2

• Sistema di contatto

  1. Fattore XII attivato (FXIIa)
  2. Metabolismo della bradichinina endogena
  3. Polimorfismo inserzione/delezione del gene dell'enzima di conversione dell'angiotensina

• Infiammazione

  1. Proteina C reattiva (CRP)
  2. Interleuchina-6 (IL-6)
  3. Fattore di necrosi tumorale (TNF)
  4. C3a
  5. SC5b-9

ASPETTI DI SICUREZZA E SEGNALAZIONE DI EVENTI AVVERSI GRAVI (SAE): Saranno applicate rigorosamente le regole GCP, inclusa la segnalazione tempestiva al coordinamento dello studio entro 48 ore dal loro verificarsi degli SAE non inclusi negli endpoint di efficacia. Gli investigatori clinici e gli infermieri di ciascuno dei centri partecipanti saranno istruiti a monitorare in modo specifico e documentare gli eventi avversi che hanno maggiori probabilità di essere associati al trattamento in studio.

ASPETTI STATISTICI: si prevede di arruolare 80 pazienti settici in terapia intensiva in relazione alle unità di ricerca partecipanti. Questa dimensione consentirà di mostrare una differenza media del 30% dei parametri biochimici della fibrinolisi (alfa = 0,05, 1-beta = 0,80).

ASPETTI AMMINISTRATIVI, GIURIDICI, ETICI: Questo studio è progettato dal nostro gruppo di collaborazione, che è stato attivo negli ultimi dieci anni nella conduzione di studi clinici in terapia intensiva. Lo studio è stato progettato e gestito in autonomia ei clinici che partecipano attivamente allo studio non ricevono incentivi economici. La Ely Lilly Italia Spa fornirà un supporto finanziario per l'esecuzione dei test di laboratorio necessari allo studio della fibrinolisi. È importante sottolineare che stiamo confrontando gli effetti di due diverse strategie di controllo glicemico sulla fibrinolisi. L'interesse di Ely Lilly per lo studio è solo scientifico, in quanto, se potessimo mostrare l'importanza della fibrinolisi nella sepsi, questo potrebbe chiarire uno dei presunti meccanismi dell'azione della proteina C attivata. Questo studio è anche parzialmente finanziato da una borsa di studio del Ministero dell'Università e della ricerca (COFIN 2004).

I dati prodotti appartengono al gruppo di studio, che ne assicura la pubblicazione e la disponibilità per le autorità pubbliche.

Tutti i dati relativi ai pazienti inclusi nello studio sono trattati nel rigoroso rispetto della Legge italiana sulla privacy 675/1996.

Il consenso informato per i pazienti sarà somministrato non appena e ogni volta che le condizioni cliniche dei pazienti stessi saranno compatibili con la procedura, seguendo quindi le disposizioni previste dalle linee guida ICH-GCP (13), e confermate dalle più recenti Direttiva Europea 2001/20/CE Decreto Legislativo 211 del 24/06/2003. Vale la pena ricordare che non esiste una base legale per richiedere il consenso a un parente del paziente.

RIFERIMENTI

1. Gattinoni L, Vagginelli F, Taccone P, Carlesso E, Bertoja E, Sepsis: stato dell'arte. Minerva Anestesiologica 2003; 69: 17-28.
2. Salvo I, de Cian W, Musico M. Langer M, Piadina R, Wolfer A, et al. Lo studio italiano SEPSIS: risultati preliminari su incidenza ed evoluzione di SIRS, sepsi, sepsi grave e shock settico. Medicina di Terapia Intensiva 1995; 21 Suppl. 2:S244-249.
3. Rivers E, Nguyen B, Havstad S, Ressler J, Muzzin A, Knoblich B, et al. Terapia precoce orientata all'obiettivo nel trattamento della sepsi grave e dello shock settico. Il giornale di medicina del New England 2001; 345: 1368-1377
4. Ventilazione con volumi correnti inferiori rispetto ai volumi correnti tradizionali per danno polmonare acuto e sindrome da distress respiratorio acuto. Il New England Journal of Medicine 2000; 342: 1301-1308
5. Annane D, Sibille V, Charpentier C, Bollaert PE, Francois B, Korach JM, et al. Effetto del trattamento con basse dosi di idrocortisone e fludrocortisone sulla mortalità nei pazienti con shock settico. GIAMA 2002; 288: 862-871
6. Bone RC, Fischer CJJ, Clemer TP, Slotman GJ, Metz CA Balk RA. Uno studio clinico controllato di metil-prednisolone ad alte dosi nel trattamento della sepsi grave e dello shock settico. Il New England Journal of Medicine 1987; 317: 653-658
7. Bernard GR, Vincent JL, Laterre PF, La Rosa SP, Dhainaut JF, Lopez-Rodriguez A, et al. Efficacia e sicurezza della proteina C attivata umana ricombinante per la sepsi grave. Il giornale di medicina del New England 2001; 344:699-709
8. Van de Berghe G, Wouters P, Weekers F, Verwaest C, Brunynckx F, Schets M, et al. Terapia intensiva a base di insulina nei malati critici. New Engl j med 2001; 345:1359-1367
9. Knaus WA, Draper EA, Wagner DP, Zimmerman JE, APACHE II: un sistema di classificazione della gravità della malattia. Critica Cura Med 1985; 13: 818-829
10. Vincent JL, de Mendonca A, Contraine F, Moreno R, Takala J, Suter PM, Sprung CL, Colardyn F, Blecher S, Uso del punteggio SOFA per valutare l'incidenza di disfunzione/insufficienza d'organo nelle unità di terapia intensiva: risultati di un studio prospettico multicentrico. Gruppo di lavoro sui "problemi correlati alla sepsi" della Società Europea di Medicina Intensiva. Critica Cura Med 1998; 26:1793-800
11. Ramsay MAE, Savege TM, Simpson BRJ et al.: Sedazione controllata con alfaxalone-alfadolone. Br Med J 1974; 2: 656-659
12. Dhainaut JF, Yan SB, Cariou A, Mira JP. Trombomodulina solubile, proteina C non attivata derivata dal plasma e proteina C attivata umana ricombinante nella sepsi. Crit Care Med 2002 maggio; 30 (5 Suppl): S318-24
13. Linee Guida di Buona Pratica Clinica, par. 4.8. Riunione del comitato direttivo dell'ICH. 1 maggio 1996.