Effect van hyperglykemie op PAI-1-activiteit en de relatie met uitkomst bij ernstige sepsis en septische shock

ACHTERGROND

De behandeling van de sepsis kan op drie verschillende niveaus gebeuren:

1. Etiologische therapie. De uitroeiing van het infectieuze agens is het primaire eindpunt. Een geschikte chirurgische behandeling en antibiotische therapie zijn de sleutel van de etiologische therapie.
2. Symptomatische therapie. Het is de traditionele aanpak op de Intensive Care. Het omvat het corrigeren van de symptomatische problemen die kunnen leiden tot de dood van de patiënten, waarbij de tijd wordt gekocht die nodig is voor de werking van de etiologische en de pathogene therapie. De kernpunten van de symptomatische therapie zijn: a) een adequate uitbreiding van de volemie en het gebruik van cardiovasculair werkende geneesmiddelen, voor het behoud van een adequate cardiocirculatoire homeostase. Recentelijk is aangetoond dat een vroege agressieve hemodynamische therapie direct om een ​​gemengde veneuze zuurstofsaturatie boven de 70% te handhaven de mortaliteit verbeterde in vergelijking met een standaardbenadering (3); b) een mechanische ventilatie toepassen die geschikt is voor het handhaven van de respiratoire homeostase. In feite is onlangs een hoger overlevingspercentage aangetoond bij patiënten die werden behandeld met een beademingsstrategie met laag teugvolume in vergelijking met de standaardstrategie.
3. Pathogene therapie. Het bestaat uit het blokkeren van de ontstekings- en/of stollingsroute op verschillende niveaus. In de afgelopen 30 jaar hebben een aantal rapporten verschillende benaderingen bestudeerd (anti-endotoxine-antilichamen, anti-TNF-antilichamen, anti-IL6-antilichamen, behandeling met hoge doses corticosteroïden, enz.). Hoewel al deze benaderingen werkzaam waren in experimentele settings wanneer ze preventief werden gegeven, hebben de meeste geen effect in klinische fase 3-onderzoeken. Deze discrepantie kan worden verklaard door te kijken naar: 1) het systeem kan als chaotisch worden beschouwd, met overzichtelijkheid en onderlinge afhankelijkheid van de respons; 2) in de klinische studies werd de behandeling toegepast na de ontwikkeling van de sepsis, wanneer de ontstekings- en stollingssystemen nog grotendeels geactiveerd zijn.

Drie onderzoeken hebben onlangs een voordeel bij overleving aangetoond:

1. De behandeling met laaggedoseerde corticosteroïden bij patiënten die niet reageerden op de ACH-stimulatietest (5). Dit is een vervangende therapie. Het is belangrijk op te merken dat de behandeling met hoge doseringen corticosteroïden om de ontstekingsreactie volledig te blokkeren niet effectief is (6).
2. De behandeling met recombinant geactiveerd Proteïne C (7) verhoogde de relatieve overlevingskans met 20%. Merk op dat het geactiveerde Proteïne C het enige molecuul is met drie belangrijke werkingsmechanismen: antistollingsremmend, ontstekingsremmend en profibrinolytisch.
3. In een recent onderzoek bij postoperatieve patiënten is een significante verbetering in overleving aangetoond bij patiënten die werden behandeld met een strikte glykemische controle binnen 80 en 110 mg/dl in vergelijking met patiënten waarbij de glykemie alleen werd gecorrigeerd bij het bereiken van een hoger niveau (>215 mg/dl). mg/dL) (8). Het ontbreekt ons nog steeds aan een definitieve verklaring voor deze bevindingen, en de discussie gaat voornamelijk over de relatieve rol van glycemie per se versus insulinetherapie per se.

Als we echter naar het algemene scenario kijken, vallen enkele zaken op:

1. We weten dat een volledige blokkering van de ontstekingsreactie of een volledige blokkering van de stollingscascade de uitkomst bij septische patiënten niet verbetert.
2. Het geactiveerde Proteïne C is het molecuul met het hoogste werkingsspectrum, in het bijzonder is het het enige molecuul binnen de talrijke moleculen die zijn getest met pro-fibrinolytische activiteit
3. We weten dat hogere glycemie op zichzelf de PAI-productie (het molecuul dat de fibrinolyse remt) sterk verhoogt.
4. De septische patiënten sterven voornamelijk als gevolg van disfunctie van meerdere organen, wat gedeeltelijk te wijten is aan een wijdverspreide microtrombose.

Een mogelijke verenigende hypothese is dat het verbeterde resultaat dat wordt waargenomen bij het activeren van Proteïne C en bij de strakke glykemische controle het gevolg is van het in stand houden van een fysiologische fibrinolyse. Deze hypothese is nooit getest en zou, indien bewezen, interessante therapeutische benaderingen kunnen openen bij de septische patiënten die zijn blootgesteld aan het hoge sterfterisico.

DOELSTELLINGEN: Het primaire eindpunt is de evaluatie van de activering/deactivering van het fibrinolytische systeem in de twee randomisatiegroepen.

ONDERZOEKSOPZET: Deze studie is een multicenter, gerandomiseerde, fase 2/3 studie van volwassen patiënten met ernstige sepsis en septische shock. We zullen in totaal ongeveer 80 volwassen patiënten inschrijven.

BEHANDELINGEN TOEGEDIEND

1. Controle: glycemie zal worden gecontroleerd met insulinetoediening wanneer deze hoger is dan 215 mg/dL.
2. Behandeling: glycemie zal onder controle worden gehouden met insulinetoediening wanneer deze hoger is dan 110 mg/dL.

RANDOMISERING: De ingeschreven patiënten ondergaan een blokrandomisatie per centrum in twee armen en gestratificeerd volgens de klinische beslissing van de behandelende arts om het geactiveerde Proteïne C al dan niet te gebruiken.

GEGEVENSVERZAMELING: De klinische variabelen en de biochemische variabelen van fibrinolyse, coagulatie, contactfase en pro-inflammatoire cytokines zullen dagelijks worden geregistreerd gedurende de eerste 7 dagen, elke tweede dag tot de 14 dagen en elke vijfde tot het einde van de studie ( 28e dag, of ontslag/overlijden indien eerder).

Bij baseline: demografische gegevens

Elke 24 uur:

1. Vereenvoudigde acute fysiologiescore II (SAPS II) (9). De Simplified Acute Physiology Score beoordeelt de ernst van de ziekte op basis van 12 fysiologische variabelen; leeftijd, het type opname (urgent of niet-urgent) en 3 variabelen gerelateerd aan de onderliggende ziekte. Scores kunnen variëren van 0 tot 194; hogere scores zijn gecorreleerd met een hoger risico op overlijden tijdens ziekenhuisopname
2. SOFA (beoordeling van sepsisgerelateerde orgaanfalen) (10). Het is een index van disfunctie van meerdere organen (bereik 0-24).
3. Ramsey-schaal (11). Het is een index van het sedatieniveau (bereik 1-6).
4. Ademhalings-, bloedsomloop- en biochemische variabelen voor het bewaken van de disfunctie van organen (4).

De belangrijkste verzamelde biochemische variabelen zijn:

• Fibrinolytisch systeem:

  1. PAI-1-activiteit
  2. PAI-1-antigeen
  3. tPA-antigeen
  4. Plasmine-antiplasmine-complex (PAP)
  5. D-Dimeer-fragment
  6. Polymorfisme 4G/5 van het PAI-1-gen

• Laatste fase van de stollingsroute

  1. Trombine-antitrombinecomplex (TAT)
  2. Protrombinefragment F1 + 2

• Contact systeem

  1. Geactiveerde factor XII (FXIIa)
  2. Metabolisme van endogene bradykinine
  3. Polymorfisme insertie/deletie van het gen van angiotensine-converterend enzym

• Ontsteking

  1. C-reactief proteïne (CRP)
  2. Interleukine-6 ​​(IL-6)
  3. Tumornecrosefactor (TNF)
  4. C3a
  5. SC5b-9

VEILIGHEIDSASPECTEN EN RAPPORTAGE VAN SEVERE ADVERSE EVENTS (SAE): De GCP-regels zullen strikt worden toegepast, inclusief tijdige rapportage aan de studiecoördinatie binnen 48 uur na het optreden van de SAE's die niet zijn opgenomen in de werkzaamheidseindpunten. Klinische onderzoekers en verpleegkundigen van elk van de deelnemende centra zullen worden geïnstrueerd om specifiek de bijwerkingen te monitoren en te documenteren die waarschijnlijker in verband worden gebracht met de studiebehandeling.

STATISTISCHE ASPECTEN: we zijn van plan om 80 septische patiënten in te schrijven op de IC die verband houdt met de deelnemende onderzoekseenheden. Met deze grootte kan een gemiddeld verschil van 30% van de biochemische parameters van fibrinolyse worden weergegeven (alfa = 0,05, 1-bèta = 0,80).

ADMINISTRATIEVE, JURIDISCHE, ETHISCHE KWESTIES: Deze studie is ontworpen door onze samenwerkingsgroep, die de afgelopen tien jaar actief is geweest bij het uitvoeren van klinische onderzoeken op de intensive care. De studie is gepland en wordt onafhankelijk beheerd, en de clinici die actief deelnemen aan de studie ontvangen geen economische prikkels. De Ely Lilly Italia Spa zal financiële steun bieden voor het uitvoeren van de laboratoriumtests die nodig zijn voor het bestuderen van de fibrinolyse. Het is belangrijk om te benadrukken dat we de effecten vergelijken van twee verschillende strategieën van glykemische controle op de fibrinolyse. De interesse van Ely Lilly in de studie is alleen wetenschappelijk, want als we het belang van de fibrinolyse bij sepsis zouden kunnen aantonen, zou dit een van de vermeende mechanismen van geactiveerde Proteïne C-actie kunnen ophelderen. Deze studie wordt ook gedeeltelijk gefinancierd door een subsidie ​​van het Ministerie van Universiteit en onderzoek (COFIN 2004).

De geproduceerde gegevens behoren toe aan de studiegroep, die zorgt voor publicatie en beschikbaarheid voor de overheid.

Alle gegevens met betrekking tot de patiënten die in de studie zijn opgenomen, worden behandeld in strikte overeenstemming met de Italiaanse wetten met betrekking tot privacy 675/1996.

De geïnformeerde toestemming voor de patiënten zal worden toegediend zodra en telkens wanneer de klinische toestand van dezelfde patiënten verenigbaar is met de procedure, dus volgens de bepalingen uiteengezet door de ICH-GCP-richtlijnen (13), en bevestigd door de meest recente Europese Richtlijn 2001/20/CE Decreto Legislativo 211 24/06/2003. Het is de moeite waard eraan te herinneren dat er geen wettelijke basis is om toestemming te vragen aan een familielid van de patiënt.

REFERENTIES

1. Gattinoni L, Vagginelli F, Taccone P, Carlesso E, Bertoja E, Sepsis: state-of-the-art. Minerva Anesthesielogica 2003; 69: 17-28.
2. Salvo I, de Cian W, Musico M. Langer M, Piadina R, Wolfer A, et al. De Italiaanse SEPSIS-studie: voorlopige resultaten over de incidentie en evolutie van SIRS, sepsis, ernstige sepsis en septische shock. Intensive Care Geneeskunde 1995; 21 Toevoeging 2:S244-249.
3. Rivieren E, Nguyen B, Havstad S, Ressler J, Muzzin A, Knoblich B, et al. Vroege doelgerichte therapie bij de behandeling van ernstige sepsis en septische shock. The New England Journal of Medicine 2001; 345: 1368-1377
4. Beademing met lagere ademvolumes in vergelijking met traditionele ademvolumes voor acuut longletsel en het acute respiratory distress syndrome. The New England Journal of Medicine 2000; 342: 1301-1308
5. Annane D, Sibille V, Charpentier C, Bollaert PE, Francois B, Korach JM, et al. Effect van behandeling met lage doses hydrocortison en fludrocortison op mortaliteit bij patiënten met septische shock. JAMA 2002; 288: 862-871
6. Bone RC, Fischer CJJ, Clemer TP, Slotman GJ, Metz CA Balk RA. Een gecontroleerd klinisch onderzoek met een hoge dosis methylprednisolon bij de behandeling van ernstige sepsis en septische shock. The New England Journal of Medicine 1987; 317: 653-658
7. Bernard GR, Vincent JL, Laterre PF, La Rosa SP, Dhainaut JF, Lopez-Rodriguez A, et al. Werkzaamheid en veiligheid van recombinant humaan geactiveerd proteïne C voor ernstige sepsis. The New England Journal of Medicine 2001; 344:699-709
8. Van de Berghe G, Wouters P, Weekers F, Verwaest C, Brunynckx F, Schets M, et al. Intensieve insulinetherapie bij ernstig zieke patiënten. Nieuw Engels medio 2001; 345:1359-1367
9. Knaus WA, Draper EA, Wagner DP, Zimmerman JE, APACHE II: een classificatiesysteem voor de ernst van de ziekte. Crit Care Med 1985; 13: 818-829
10. Vincent JL, de Mendonca A, Contraine F, Moreno R, Takala J, Suter PM, Sprung CL, Colardyn F, Blecher S, Gebruik van de SOFA-score om de incidentie van orgaandisfunctie / -falen op intensive care-afdelingen te beoordelen: resultaten van een multicenter prospectieve studie. Werkgroep "sepsis-gerelateerde problemen" van de European Society of Intensive Care Medicine. Crit Care Med 1998; 26:1793-800
11. Ramsay MAE, Savege TM, Simpson BRJ et al.: Gecontroleerde sedatie met alfaxalon-alfadolon. Br Med J 1974; 2: 656-659
12. Dhainaut JF, Yan SB, Cariou A, Mira JP. Oplosbaar trombomoduline, plasma-afgeleid niet-geactiveerd proteïne C en recombinant humaan geactiveerd proteïne C bij sepsis. Crit Care Med 2002 mei; 30 (5 suppl): S318-24
13. Richtlijnen voor goede klinische praktijken, par. 4.8. Vergadering van de ICH-stuurgroep. 1 mei 1996.