Wpływ hiperglikemii na aktywność PAI-1 i związek z wynikiem ciężkiej sepsy i wstrząsu septycznego

TŁO

Leczenie sepsy można przeprowadzić na trzech różnych poziomach:

1. Terapia etiologiczna. Eliminacja czynnika zakaźnego jest głównym punktem końcowym. Właściwe leczenie chirurgiczne i antybiotykoterapia są kluczem do leczenia etiologicznego.
2. Terapia objawowa. Jest to tradycyjne podejście na oddziale intensywnej terapii. Polega na korygowaniu problemów objawowych, które mogą prowadzić do śmierci pacjentów, kupując czas niezbędny do działania terapii etiologicznej i patogenetycznej. Kluczowym punktem leczenia objawowego jest: a) odpowiednia ekspansja wolemii i stosowanie leków oddziałujących na układ sercowo-naczyniowy w celu utrzymania prawidłowej homeostazy krążeniowo-krążeniowej. Ostatnio wykazano, że wczesna agresywna terapia hemodynamiczna mająca na celu utrzymanie nasycenia tlenem krwi żylnej mieszanej powyżej 70% poprawiła śmiertelność w porównaniu ze standardowym podejściem (3); b) stosować wentylację mechaniczną odpowiednią do utrzymania homeostazy oddechowej. W rzeczywistości wykazano ostatnio zwiększoną przeżywalność u pacjentów leczonych metodą wentylacji z małą objętością oddechową w porównaniu ze strategią standardową.
3. Terapia patogenna. Polega na zablokowaniu szlaku zapalnego i/lub krzepnięcia na różnym poziomie. W ciągu ostatnich 30 lat wiele doniesień badało różne podejścia (przeciwciała przeciw endotoksynom, przeciwciała anty-TNF, przeciwciała anty-IL6, leczenie dużymi dawkami kortykosteroidów itp.). Chociaż wszystkie te podejścia wykazały skuteczność w warunkach eksperymentalnych, gdy były podawane zapobiegawczo, większość z nich nie ma wpływu na badanie kliniczne fazy 3. Tę rozbieżność można wyjaśnić, biorąc pod uwagę: 1) system można uznać za chaotyczny, z uwolnieniem i współzależnością odpowiedzi; 2) w badaniach klinicznych leczenie stosowano po rozwinięciu się sepsy, gdy układy zapalne i krzepnięcia są jeszcze w dużym stopniu aktywowane.

Trzy badania niedawno wykazały korzyści w zakresie przeżycia:

1. Leczenie kortykosteroidami w małych dawkach u pacjentów niereagujących na test stymulacji ACH (5). Jest to terapia zastępcza. Należy zauważyć, że leczenie dużymi dawkami kortykosteroidów w celu całkowitego zablokowania odpowiedzi zapalnej nie jest skuteczne (6).
2. Leczenie rekombinowanym aktywowanym białkiem C (7) zwiększyło względny wskaźnik przeżycia o 20%. Warto zauważyć, że aktywowane Białko C jest jedyną cząsteczką o trzech głównych mechanizmach działania: przeciwzakrzepowym, przeciwzapalnym i profibrynolitycznym.
3. W niedawnym badaniu pacjentów po operacjach wykazano znaczną poprawę przeżycia u pacjentów leczonych ze ścisłą kontrolą glikemii w granicach 80 i 110 mg/dl w porównaniu z tymi, u których glikemia była korygowana dopiero po osiągnięciu wyższego poziomu (>215 mg/dl). mg/dl) (8). Wciąż brakuje nam ostatecznego wyjaśnienia tych wyników, a dyskusja toczy się głównie na temat względnej roli glikemii per se w porównaniu z terapią insuliną per se.

Jednak patrząc na ogólny scenariusz, należy zwrócić uwagę na kilka kwestii:

1. Wiemy, że całkowite zablokowanie reakcji zapalnej lub całkowite zablokowanie kaskady krzepnięcia nie poprawia rokowania u pacjentów z sepsą
2. Aktywowane Białko C jest cząsteczką o najwyższym spektrum działania, w szczególności jest jedyną cząsteczką spośród wielu badanych cząsteczek o działaniu profibrynolitycznym
3. Wiemy, że wyższa glikemia sama w sobie znacznie zwiększa produkcję PAI (cząsteczki, która hamuje fibrynolizę).
4. Pacjenci z sepsą umierają głównie z powodu dysfunkcji wielu narządów, która jest częściowo spowodowana powszechną mikrozakrzepicą.

Możliwą jednoczącą hipotezą jest to, że lepsze wyniki obserwowane w przypadku aktywacji białka C i ścisłej kontroli glikemii wynikają z utrzymania fizjologicznej fibrynolizy. Hipoteza ta nigdy nie została przetestowana, a jeśli zostanie potwierdzona, może otworzyć interesujące podejścia terapeutyczne u pacjentów z sepsą narażonych na wysokie ryzyko śmiertelności.

CELE: Pierwszorzędowym punktem końcowym jest ocena aktywacji/dezaktywacji układu fibrynolitycznego w grupach z dwiema randomizacjami.

PROJEKT BADANIA: To badanie jest wieloośrodkowym, randomizowanym badaniem fazy 2/3 dorosłych pacjentów z ciężką sepsą i wstrząsem septycznym. W sumie zapiszemy około 80 dorosłych pacjentów.

WYKONANE ZABIEGI

1. Kontrola: glikemia będzie kontrolowana poprzez podawanie insuliny, gdy przekroczy 215 mg/dl.
2. Leczenie: glikemia będzie kontrolowana za pomocą podawania insuliny, gdy przekroczy 110 mg/dl.

RANDOMIZACJA: Zarejestrowani pacjenci zostaną poddani randomizacji blokowej przez ośrodek w dwóch ramionach i podzieleni na straty zgodnie z decyzją kliniczną lekarza prowadzącego o zastosowaniu lub niestosowaniu aktywowanego białka C.

ZBIERANIE DANYCH: Zmienne kliniczne i zmienne biochemiczne fibrynolizy, krzepnięcia, fazy kontaktowej i cytokin prozapalnych będą rejestrowane codziennie przez pierwsze 7 dni, co drugi dzień do 14 dni i co piąty do końca badania ( 28 dnia lub zwolnienie/śmierć, jeśli wcześniej).

Na linii bazowej: dane demograficzne

Co 24 godziny:

1. Simplified Acute Physiology Score II (SAPS II) (9). Uproszczona Ostra Fizjologia Score ocenia ciężkość choroby na podstawie 12 zmiennych fizjologicznych; wiek, rodzaj przyjęcia (pilne lub niepilne) oraz 3 zmienne związane z chorobą podstawową. Wyniki mogą mieścić się w zakresie od 0 do 194; wyższe wyniki są skorelowane z wyższym ryzykiem zgonu podczas hospitalizacji
2. SOFA (ocena niewydolności narządów związanych z sepsą) (10). Jest to wskaźnik dysfunkcji wielonarządowej (zakres 0-24).
3. Skala Ramseya (11). Jest to wskaźnik poziomu sedacji (zakres 1-6).
4. Oddechowe, krążeniowe i biochemiczne zmiennych do monitorowania dysfunkcji narządów (4).

Główne zebrane zmienne biochemiczne to:

• Układ fibrynolityczny:

  1. Aktywność PAI-1
  2. antygen PAI-1
  3. antygen tPA
  4. Kompleks plazmina-antyplazmina (PAP)
  5. fragment D-dimeru
  6. Polimorfizm 4G/5 genu PAI-1

• Faza końcowa szlaku krzepnięcia

  1. Kompleks trombina-antytrombina (TAT)
  2. Fragment protrombiny F1 + 2

• Układ kontaktowy

  1. Aktywowany czynnik XII (FXIIa)
  2. Metabolizm endogennej bradykininy
  3. Polimorfizm insercja/delecja genu enzymu konwertującego angiotensynę

• Zapalenie

  1. Białko C-reaktywne (CRP)
  2. Interleukina-6 (IL-6)
  3. Czynnik martwicy nowotworu (TNF)
  4. C3a
  5. SC5b-9

ASPEKTY BEZPIECZEŃSTWA I ZGŁASZANIE CIĘŻKICH ZDARZEŃ NIEPOŻĄDANYCH (SAE): Zasady GCP będą ściśle stosowane, w tym terminowe zgłaszanie koordynatorowi badania w ciągu 48 godzin od wystąpienia SAE nieuwzględnionych w punktach końcowych skuteczności. Badacze kliniczni i pielęgniarki z każdego z uczestniczących ośrodków zostaną poinstruowani, aby dokładnie monitorować i dokumentować zdarzenia niepożądane, które z większym prawdopodobieństwem będą związane z badanym leczeniem.

ASPEKTY STATYSTYCZNE: planujemy przyjąć 80 pacjentów z sepsą na OIT powiązanych z uczestniczącymi jednostkami badawczymi. Wielkość ta pozwoli na wykazanie średniej różnicy 30% parametrów biochemicznych fibrynolizy (alfa = 0,05, 1-beta = 0,80).

KWESTIE ADMINISTRACYJNE, PRAWNE, ETYCZNE: Niniejsze badanie zostało zaprojektowane przez naszą grupę współpracującą, która przez ostatnie dziesięć lat prowadziła badania kliniczne na intensywnej terapii. Badanie zostało zaplanowane i jest zarządzane niezależnie, a klinicyści biorący czynny udział w badaniu nie otrzymują zachęt ekonomicznych. Ely Lilly Italia Spa zapewni wsparcie finansowe na wykonanie badań laboratoryjnych wymaganych do badania fibrynolizy. Należy podkreślić, że porównujemy wpływ dwóch różnych strategii kontroli glikemii na fibrynolizę. Zainteresowanie Ely Lilly badaniem ma charakter wyłącznie naukowy, ponieważ gdybyśmy mogli wykazać znaczenie fibrynolizy w sepsie, mogłoby to wyjaśnić jeden z domniemanych mechanizmów działania aktywowanego białka C. Badanie to jest również częściowo finansowane z grantu Ministerstwa Uniwersytetu i Badań Naukowych (COFIN 2004).

Wytwarzane dane należą do grupy analitycznej, która zapewnia ich publikację i dostępność dla władz publicznych.

Wszystkie dane dotyczące pacjentów włączonych do badania są traktowane w ścisłej zgodności z włoskim prawem dotyczącym prywatności 675/1996.

Świadoma zgoda pacjentów będzie udzielana, gdy tylko stan kliniczny tych samych pacjentów będzie zgodny z procedurą, a więc zgodnie z postanowieniami zawartymi w wytycznych ICH-GCP (13) i potwierdzonymi przez najnowsze Dyrektywa Europejska 2001/20/WE Decreto Legislativo 211 24.06.2003. Warto przypomnieć, że nie ma podstaw prawnych do wymagania zgody osoby bliskiej pacjenta.

BIBLIOGRAFIA

1. Gattinoni L, Vagginelli F, Taccone P, Carlesso E, Bertoja E, Sepsis: stan wiedzy. Minerva Anestezjologica 2003; 69: 17-28.
2. Salvo I, de Cian W, Musico M. Langer M, Piadina R, Wolfer A i in. Włoskie badanie SEPSIS: wstępne wyniki dotyczące częstości występowania i ewolucji SIRS, posocznicy, ciężkiej sepsy i wstrząsu septycznego. Medycyna Intensywnej Terapii 1995; 21 Dodatek 2:S244-249.
3. Rivers E, Nguyen B, Havstad S, Ressler J, Muzzin A, Knoblich B i in. Wczesna terapia ukierunkowana na cel w leczeniu ciężkiej sepsy i wstrząsu septycznego. The New England Journal of Medicine 2001; 345: 1368-1377
4. Wentylacja z mniejszymi objętościami oddechowymi w porównaniu z tradycyjnymi objętościami oddechowymi w przypadku ostrego uszkodzenia płuc i zespołu ostrej niewydolności oddechowej. The New England Journal of Medicine 2000; 342: 1301-1308
5. Annane D, Sibille V, Charpentier C, Bollaert PE, Francois B, Korach JM i in. Wpływ leczenia niskimi dawkami hydrokortyzonu i fludrokortyzonu na śmiertelność pacjentów ze wstrząsem septycznym. JAMA 2002; 288: 862-871
6. Bone RC, Fischer CJJ, Clemer TP, Slotman GJ, Metz CA Balk RA. Kontrolowane badanie kliniczne wysokiej dawki metylo-prednizolonu w leczeniu ciężkiej posocznicy i wstrząsu septycznego. The New England Journal of Medicine 1987; 317: 653-658
7. Bernard GR, Vincent JL, Laterre PF, La Rosa SP, Dhainaut JF, Lopez-Rodriguez A, et al. Skuteczność i bezpieczeństwo rekombinowanego ludzkiego aktywowanego białka C w leczeniu ciężkiej sepsy. The New England Journal of Medicine 2001; 344:699-709
8. Van de Berghe G, Wouters P, Weekers F, Verwaest C, Brunynckx F, Schets M i in. Intensywna insulinoterapia u pacjentów w stanie krytycznym. New Engl j med 2001; 345:1359-1367
9. Knaus WA, Draper EA, Wagner DP, Zimmerman JE, APACHE II: ciężkość systemu klasyfikacji chorób. Crit Care Med 1985; 13: 818-829
10. Vincent JL, de Mendonca A, Contraine F, Moreno R, Takala J, Suter PM, Sprung CL, Colardyn F, Blecher S, Zastosowanie skali SOFA do oceny częstości dysfunkcji/niewydolności narządów na oddziałach intensywnej terapii: wyniki wieloośrodkowe badanie prospektywne. Grupa robocza ds. „problemów związanych z sepsą” Europejskiego Towarzystwa Medycyny Intensywnej Terapii. Crit Care Med 1998; 26:1793-800
11. Ramsay MAE, Savege TM, Simpson BRJ i in.: Kontrolowana sedacja za pomocą alphaxalone-alphadolone. Br Med J 1974; 2: 656-659
12. Dhainaut JF, Yan SB, Cariou A, Mira JP. Rozpuszczalna trombomodulina, nieaktywowane białko C pochodzące z osocza i rekombinowane ludzkie aktywowane białko C w sepsie. Crit Care Med, maj 2002; 30 (5 Dodatek): S318-24
13. Wytyczne Dobrej Praktyki Klinicznej, par. 4.8. Spotkanie Komitetu Sterującego ICH. 1 maja 1996 r.