프래더-윌리 증후군과 식욕

프래더-윌리 증후군 및 비만:

프래더-윌리 증후군(PWS)은 1/10,000에서 1/15,000의 정상 출생에서 발생하는 유전 질환입니다. 임상적 특징으로는 섭식 문제가 있는 신생아 및 영아의 중추성 근긴장저하증과 체중 증가 부진, 1-3년 후 과식증 및 과도한 체중 증가가 있습니다. 환자는 또한 특징적인 안면 특징, 저신장(시상하부 기원의 성장 호르몬[GH] 결핍으로 인한 것일 수 있음), 성선기능저하증, 통증 역치 증가, 전반적인 발달 지연 및 가변성 정신 지체를 보입니다.

비만은 분명히 PWS의 주요 기능 중 하나입니다. 그것은 부모와 영향을 받은 아이 모두에게 엄청난 고통을 초래할 수 있으며 고혈압, 수면 무호흡증 및 당뇨병을 포함하는 합병증으로 심각한 건강 문제입니다. PWS 환자의 1/3 이상이 이상적인 체중의 200% 이상입니다. 비만은 주로 음식과 관련된 과식증, 칼로리 섭취 증가로 인한 지속적인 배고픔, 포만감 감소 및 강박적 행동으로 인해 발생하는 것으로 생각됩니다. 근력 저하 및/또는 에너지 소비 감소와 관련된 신체 활동 감소는 또한 비만의 병리생리학에서 역할을 하는 것으로 생각됩니다.

PWS에서 비만의 치료는 매우 어려우며 어린 환자 주변에 신체 활동 증가, 음식 숨기기, 냉장고 잠그기 등의 경직된 구조를 설정하여 부모나 간병인의 지속적인 참여가 필요합니다. 최근 PWS의 체성분에 대한 성장 호르몬(GH) 치료(현재 미국에서 대부분의 PWS 환자에서 GH 상태에 관계없이 승인된 적응증)의 효과에 대한 연구가 수행되었습니다. GH는 다른 유리한 효과 중에서도 체성분을 상당히 개선하지만(제지방량 증가 및 지방량 감소), 체질량 지수에 대한 장기적인 효과는 온건하고 가변적입니다.

따라서 비만은 분명히 PWS 환자의 부모가 직면한 가장 큰 문제 중 하나이며 치료 양식은 현재 성공적이지 않습니다.

그렐린:

그렐린은 식욕과 GH 분비를 자극하는 최근에 발견된 펩타이드입니다. 그렐린은 공복 시 증가하고 식사 후 감소하며 인간의 식사 시작에 역할을 하는 것으로 생각됩니다. 비만 성인 및 젊은 환자(PWS 없음)에서 그렐린은 대조군에 비해 감소하고, 마른 피험자는 비만 발달에 인과적 역할을 하지 않음을 시사합니다. 대조적으로 PWS 환자는 극도로 높은 순환 그렐린 수치를 특징으로 합니다(대조군에 비해 3~10배 더 높음). PWS에서 그렐린 증가의 기본 메커니즘은 명확하지 않습니다. 그렐린을 코딩하는 유전자는 인간의 3번 염색체에 위치하는 반면, PWS는 15번 염색체에 위치한 부계 발현 유전자의 기능적 손실과 관련이 있습니다(PWS에 영향을 받은 대부분의 환자는 15q11-13 [70%] 또는 모계 15번 염색체에 대한 단부모 이염색체[30%]). 논리적 가설은 이러한 누락된 유전자가 그렐린 발현을 조절하는 경로의 일부일 수 있다는 것입니다.

따라서, PWS에서 관찰되는 상승된 그렐린 농도는 적어도 그렐린이 이들 환자에서 보고된 음식 추구 행동에서 병인학적 역할을 할 수 있는 가능성을 높입니다. 이 가설을 뒷받침하기 위해 배고픔 감각과 그렐린 농도 사이의 유의한 상관관계가 최근 6명의 마른 대조군과 7명의 PWS 환자로 구성된 그룹에서 보고되었습니다.

소마토스타틴 및 소마토스타틴 유사체:

소마토스타틴은 14개의 아미노산 펩티드(SST-14, 주로 시상하부 포함 뇌에 있음) 및 28개의 아미노산 펩티드(주로 위장관에 있는 SST-28)의 2가지 주요 형태로 순환하는 호르몬입니다. 소마토스타틴은 GH와 인슐린 분비를 억제합니다. 소마토스타틴은 또한 가스트린 방출, 산 배출 및 위 운동성을 감소시키는 강력한 위 활동 조절제입니다.

소마토스타틴 유사체 옥트레오타이드(Sandostatin®, Novartis)는 8개의 아미노산을 포함하며 SST-14와 매우 유사합니다. 이것은 신생아 고인슐린증(유아에게 심각한 저혈당증을 유발하는 과도하고 부적절한 인슐린 분비를 특징으로 하는 상태) 및 말단비대증(뇌하수체에 의한 과도한 GH 생산을 특징으로 하는 상태)의 효과적인 치료입니다. 산도스타틴 LAR®은 소아의 고인슐린증에서 말단비대증 치료에 사용되는 소마토스타틴의 최근 지속성 유사체입니다.

산도스타틴 LAR® 요법은 심각한 부작용과 연관될 수 있습니다.

• 담즙 생성 및 담낭 수축력 감소 및 콜레스테롤 담석의 위험 증가. 그러나 이들은 치료를 중단하거나 치료를 계속하고 있음에도 불구하고 우르소디올로 자연적으로 해결되는 경향이 있습니다. 따라서 담낭 초음파는 옥트레오타이드를 장기간 투여받은 모든 환자의 일상적인 추적 관찰의 일부입니다.
• GH 분비 억제에 이차적으로 감소된 높이 속도. 이 효과는 강도가 다양하지만 존재하며 옥트레오타이드를 장기간 치료하는 경우 고려해야 합니다. 제안된 연구에서 12주간의 octreotide 치료는 장기적으로 종적 성장에 상당한 영향을 미치지 않을 것으로 예상됩니다. Octreotide는 수반되는 외인성 인간 GH를 받는 PWS 피험자에서 GH 작용을 방해하지 않아야 합니다.
• 포도당 불내성. 연장된 옥트레오타이드 치료는 인슐린 분비 감소에 따른 이차적인 내당능 장애와 관련이 있습니다. 그러나 octreotide 처리로 인해 체중이 감소하면 포도당 내성이 개선됩니다. 따라서 산도스타틴 LAR® 요법의 일부로 포도당 내성을 반영하는 매개변수를 따라야 합니다.

다른 부작용으로는 메스꺼움, 복부 경련, 설사, 고창 등이 있으며 보통 치료 2주 후에 사라집니다.

그렐린과 체중 증가에 대한 소마토스타틴 유사체의 효과:

소마토스타틴은 PWS 및 말단비대증 환자뿐만 아니라 정상인에서도 그렐린 농도를 감소시키는 것으로 나타났습니다. 9명의 마른 젊은 남성에게 octreotide(600μg/24시간)를 지속적으로 피하 주입하면 그렐린 농도가 50% 감소했습니다. Hacqq 등은 PWS 환자에서 체중 kg당 5마이크로그램의 산도스타틴 용량을 SC로 하루 세 번 사용하여 그렐린 농도가 67% 감소하는 것을 관찰했습니다. 이 연구는 짧은 기간(1주)이었지만 결과는 소마토스타틴이 실제로 PWS 환자의 그렐린 농도를 줄이는 데 도움이 될 수 있음을 시사합니다. 합병증은 없었습니다. 말단비대증이 있는 성인(25~59세, 평균 BMI 28.9kg/m2)의 경우, Sandostatin LAR®(10~30mg/4- 6주) 3-29개월. 마지막으로, Lustig 등은 뇌종양 치료 및/또는 두개골 방사선 조사로 인해 심각한 시상하부 비만이 있는 어린이 그룹에서 6개월 동안 매일 octreotide를 주사한 효과를 보고했습니다. 그들은 octreotide 치료 환자의 체중 증가가 위약 그룹(+ 9.2kg/6개월)에 비해 최소(+ 1.2kg/6개월)임을 관찰했습니다. 담즙 침전물 및/또는 담석이 환자의 44%에서 관찰되었지만 우르소디올 요법으로 해결되었습니다. 그렐린 농도는 그 연구에서 측정되지 않았습니다.

따라서, 소마토스타틴 유사체는 대조군과 PWS 환자에서 그렐린 농도를 현저하게 감소시킵니다. 그들이 그렐린 농도의 지속적인 감소와 관련이 있는지 여부와 그렐린의 감소가 식욕 감소와 관련이 있는지 여부는 알려지지 않았으며 현재 프로젝트에서 연구될 것입니다.