Prader-Willi-Syndrom und Appetit

Prader-Willi-Syndrom und Fettleibigkeit:

Das Prader-Willi-Syndrom (PWS) ist eine genetische Störung, die bei 1/10.000 bis 1/15.000 Lebendgeburten auftritt. Zu den klinischen Merkmalen gehören eine neonatale und infantile zentrale Hypotonie mit Ernährungsproblemen und schlechter Gewichtszunahme, gefolgt nach 1-3 Jahren von Hyperphagie und übermäßiger Gewichtszunahme. Die Patienten haben auch charakteristische Gesichtszüge, Kleinwuchs (möglicherweise aufgrund von Wachstumshormon [GH]-Mangel hypothalamischen Ursprungs), Hypogonadismus, erhöhte Schmerzschwelle, globale Entwicklungsverzögerung und variable geistige Retardierung.

Adipositas ist eindeutig eines der Kardinalmerkmale von PWS. Es kann sowohl für die Eltern als auch für das betroffene Kind zu enormer Belastung führen und ist ein erhebliches Gesundheitsproblem mit Komplikationen wie Bluthochdruck, Schlafapnoe und Diabetes. Mehr als 1/3 der Patienten mit PWS wiegen mehr als 200 % ihres idealen Körpergewichts. Es wird angenommen, dass Fettleibigkeit hauptsächlich aus Hyperphagie, anhaltendem Hunger mit erhöhter Kalorienaufnahme, vermindertem Sättigungsgefühl und obsessiven und zwanghaften Verhaltensweisen resultiert, die hauptsächlich mit der Ernährung zusammenhängen. Es wird auch angenommen, dass verringerte körperliche Aktivität, die mit Hypotonie und/oder verringertem Energieverbrauch verbunden ist, eine Rolle in der Pathophysiologie von Fettleibigkeit spielt.

Die Behandlung von Adipositas bei PWS ist sehr schwierig und erfordert eine ständige Einbeziehung der Eltern oder Betreuer mit der Etablierung starrer Strukturen um den jungen Patienten herum: erhöhte körperliche Aktivität, Verstecken von Lebensmitteln, Abschließen von Kühlschränken usw. Kürzlich wurden Studien zu den Auswirkungen der Behandlung mit Wachstumshormon (GH) (jetzt eine zugelassene Indikation bei den meisten Patienten mit PWS in den USA, unabhängig von ihrem GH-Status) auf die Körperzusammensetzung bei PWS durchgeführt. Während GH neben anderen positiven Wirkungen die Körperzusammensetzung signifikant verbessert (erhöhte Magermasse und verringerte Fettmasse), sind die langfristigen Auswirkungen auf den Body-Mass-Index bescheiden und variabel.

Daher ist Adipositas eindeutig eine der größten Herausforderungen für Eltern von Patienten mit PWS, und Behandlungsmodalitäten sind derzeit nicht erfolgreich.

Ghrelin:

Ghrelin ist ein kürzlich entdecktes Peptid, das den Appetit und die GH-Sekretion anregt. Ghrelin nimmt mit Fasten zu und nach einer Mahlzeit ab, und es wird angenommen, dass es eine Rolle bei der Einleitung einer Mahlzeit beim Menschen spielt. Bei fettleibigen erwachsenen und jungen Patienten (ohne PWS) ist Ghrelin im Vergleich zu schlanken Kontrollpersonen erniedrigt, was darauf hindeutet, dass es keine ursächliche Rolle bei der Entwicklung von Fettleibigkeit spielt. Im Gegensatz dazu sind PWS-Patienten durch extrem hohe zirkulierende Ghrelin-Spiegel gekennzeichnet (3- bis 10-mal höher im Vergleich zu Kontrollen). Die Mechanismen, die dem Anstieg von Ghrelin bei PWS zugrunde liegen, sind unklar. Das für Ghrelin codierende Gen befindet sich beim Menschen auf Chromosom 3, während PWS mit dem Funktionsverlust von väterlich exprimierten Genen auf Chromosom 15 assoziiert ist (die meisten von PWS betroffenen Patienten weisen eine Deletion im Bereich von 15q11-13 [70 %] oder a uniparentale Disomie für mütterliches Chromosom 15 [30 %]). Eine logische Hypothese ist, dass diese fehlenden Gene Teil eines Signalwegs sein könnten, der die Ghrelin-Expression reguliert.

Daher erhöhen die bei PWS beobachteten erhöhten Ghrelin-Konzentrationen zumindest die Möglichkeit, dass Ghrelin eine ätiologische Rolle bei dem bei diesen Patienten berichteten Nahrungssuchverhalten spielen könnte. Zur Unterstützung dieser Hypothese wurde kürzlich eine signifikante Korrelation zwischen Hungergefühl und Ghrelin-Konzentrationen in einer kombinierten Gruppe von 6 mageren Kontrollpersonen und 7 Patienten mit PWS berichtet.

Somatostatin und Somatostatin-Analoga:

Somatostatin ist ein Hormon, das in zwei Hauptformen zirkuliert: ein Peptid mit 14 Aminosäuren (SST-14, hauptsächlich im Gehirn, einschließlich des Hypothalamus) und ein Peptid mit 28 Aminosäuren (SST-28, hauptsächlich im Magen-Darm-Trakt). Somatostatin hemmt die GH- und Insulinsekretion. Somatostatin ist auch ein starker Regulator der Magenaktivität, der die Freisetzung von Gastrin, die Säureabgabe und die Magenmotilität verringert.

Das Somatostatin-Analogon Octreotid (Sandostatin®, Novartis) enthält 8 Aminosäuren und ist SST-14 sehr ähnlich. Es ist eine wirksame Behandlung von neonatalem Hyperinsulinismus (ein Zustand, der durch übermäßige und unangemessene Insulinsekretion gekennzeichnet ist, die bei Säuglingen schwere Hypoglykämie verursacht) und Akromegalie (ein Zustand, der durch übermäßige GH-Produktion durch die Hypophyse gekennzeichnet ist). Sandostatin LAR® ist ein neueres lang wirkendes Analogon von Somatostatin, das zur Behandlung von Akromegalie und seltener bei Hyperinsulinismus bei Kindern eingesetzt wird.

Die Therapie mit Sandostatin LAR® kann mit erheblichen Nebenwirkungen verbunden sein:

• Verringerung der Gallenproduktion und der Kontraktilität der Gallenblase und erhöhtes Risiko für Cholesterin-Gallensteine. Diese klingen jedoch tendenziell entweder spontan ab, wenn die Therapie abgesetzt wird, oder mit Ursodiol, obwohl die Therapie fortgesetzt wird. Daher gehört der Gallenblasen-Ultraschall zur routinemäßigen Nachsorge aller Patienten, die Octreotid über einen längeren Zeitraum erhalten.
• Verringerte Höhengeschwindigkeit als Folge der Hemmung der GH-Sekretion. Dieser Effekt ist von unterschiedlicher Intensität, aber vorhanden und muss bei längerer Behandlung mit Octreotid berücksichtigt werden. In der vorgeschlagenen Studie wird erwartet, dass eine 12-wöchige Behandlung mit Octreotid keine signifikante langfristige Wirkung auf das Längenwachstum hat. Octreotid sollte die GH-Wirkung bei Patienten mit PWS, die gleichzeitig exogenes humanes GH erhalten, nicht beeinträchtigen.
• Glukose Intoleranz. Eine verlängerte Behandlung mit Octreotid wurde mit einer beeinträchtigten Glukosetoleranz als Folge einer Abnahme der Insulinsekretion in Verbindung gebracht. Wenn die Behandlung mit Octreotid jedoch zu Gewichtsverlust führt, wird eine Verbesserung der Glukosetoleranz beobachtet. Daher müssen im Rahmen der Therapie mit Sandostatin LAR® Parameter überwacht werden, die die Glukosetoleranz widerspiegeln.

Andere Nebenwirkungen sind Übelkeit, Bauchkrämpfe, Durchfall und Blähungen, die normalerweise nach 2-wöchiger Behandlung abklingen.

Wirkung von Somatostatin-Analoga auf Ghrelin und Gewichtszunahme:

Es wurde gezeigt, dass Somatostatin die Ghrelin-Konzentration bei gesunden Probanden sowie bei Patienten mit PWS und Akromegalie senkt. Bei neun schlanken jungen Männern verursachte die kontinuierliche SC-Infusion von Octreotid (600 Mikrogramm/24 Stunden) eine 50-prozentige Abnahme der Ghrelin-Konzentration. Bei Patienten mit PWS beobachteten Hacqq et al. bei Anwendung einer Dosis von 5 Mikrogramm Sandostatin/kg Körpergewicht, subkutan dreimal täglich, einen Abfall der Ghrelin-Konzentration um 67 %. Die Studie war von kurzer Dauer (1 Woche), aber die Ergebnisse deuten darauf hin, dass Somatostatin tatsächlich hilfreich sein kann, um die Ghrelin-Konzentration bei Patienten mit PWS zu senken. Es gab keine Komplikationen. Bei Erwachsenen mit Akromegalie (Alter 25–59 Jahre, mittlerer BMI 28,9 kg/m2) sanken die Nüchtern-Ghrelin-Konzentrationen bei allen Patienten (Mittelwert 54 %, Bereich 30–74) nach der Behandlung mit Sandostatin LAR® (10 bis 30 mg/4- 6 Wochen) für 3-29 Monate. Schließlich berichteten Lustig et al. über die Wirkung täglicher Octreotid-Injektionen über 6 Monate bei einer Gruppe von Kindern mit schwerer hypothalamischer Fettleibigkeit aufgrund einer Hirntumorbehandlung und/oder Schädelbestrahlung. Sie beobachteten, dass die Gewichtszunahme bei den mit Octreotid behandelten Patienten minimal war (+ 1,2 kg/6 Monate) im Vergleich zur Placebogruppe (+ 9,2 kg/6 Monate). Bei 44 % der Patienten wurden Gallenschlammbildung und/oder Gallensteine ​​beobachtet, die jedoch durch eine Ursodioltherapie behoben wurden. Ghrelin-Konzentrationen wurden in dieser Studie nicht gemessen.

So verursachen Somatostatin-Analoga sowohl bei Kontrollpersonen als auch bei Patienten mit PWS eine deutliche Abnahme der Ghrelin-Konzentration. Ob sie mit einer anhaltenden Abnahme der Ghrelin-Konzentration einhergehen und ob die Abnahme von Ghrelin mit einer Verringerung des Appetits einhergeht, ist unbekannt und wird im vorliegenden Projekt untersucht.