Sindrome di Prader-Willi e appetito

Sindrome di Prader-Willi e obesità:

La sindrome di Prader-Willi (PWS) è una malattia genetica che colpisce da 1/10.000 a 1/15.000 nati vivi. Le caratteristiche cliniche includono ipotonia centrale neonatale e infantile con problemi di alimentazione e scarso aumento di peso seguiti dopo 1-3 anni da iperfagia e aumento di peso eccessivo. I pazienti hanno anche caratteristiche facciali caratteristiche, bassa statura (probabilmente dovuta a carenza di ormone della crescita [GH] di origine ipotalamica), ipogonadismo, aumento della soglia del dolore, ritardo dello sviluppo globale e ritardo mentale variabile.

L'obesità è chiaramente una delle caratteristiche cardinali della PWS. Può provocare un enorme disagio sia per i genitori che per il bambino affetto ed è un problema di salute significativo con complicazioni che includono ipertensione, apnee notturne e diabete. Più di 1/3 dei pazienti con PWS pesa più del 200% del proprio peso corporeo ideale. Si ritiene che l'obesità derivi principalmente da iperfagia, fame persistente con aumento dell'apporto calorico, ridotta percezione della sazietà e comportamenti ossessivi e compulsivi principalmente legati al cibo. Si ritiene che anche la diminuzione dell'attività fisica associata all'ipotonia e/o il ridotto dispendio energetico svolgano un ruolo nella patofisiologia dell'obesità.

Il trattamento dell'obesità nella PWS è molto difficile e richiede un coinvolgimento costante dei genitori o di chi si prende cura di loro con la creazione di strutture rigide attorno al giovane paziente: aumento dell'attività fisica, nascondere il cibo, chiudere i frigoriferi ecc. Recentemente, sono stati condotti studi sugli effetti del trattamento con ormone della crescita (GH) (ora un'indicazione approvata nella maggior parte dei pazienti con PWS negli Stati Uniti indipendentemente dal loro stato di GH) sulla composizione corporea nella PWS. Mentre il GH, tra gli altri effetti favorevoli, migliora significativamente la composizione corporea (aumento della massa magra e diminuzione della massa grassa), gli effetti a lungo termine sull'indice di massa corporea sono modesti e variabili.

Pertanto, l'obesità è chiaramente una delle maggiori sfide affrontate dai genitori di pazienti con PWS e le modalità di trattamento attualmente non hanno successo.

Grelina:

La grelina è un peptide scoperto di recente che stimola l'appetito e la secrezione di GH. La grelina aumenta con il digiuno e diminuisce dopo un pasto e si ritiene che svolga un ruolo nell'inizio del pasto negli esseri umani. Nei pazienti obesi adulti e giovani (senza PWS), la grelina è diminuita rispetto al controllo, soggetti magri, suggerendo che non svolge un ruolo causale nello sviluppo dell'obesità. Al contrario, i pazienti con PWS sono caratterizzati da livelli di grelina circolante estremamente elevati (da 3 a 10 volte superiori rispetto ai controlli). I meccanismi alla base dell'aumento della grelina nella PWS non sono chiari. Il gene che codifica per la grelina è localizzato sul cromosoma 3 nell'uomo mentre la PWS è associata alla perdita funzionale di geni espressi paternamente localizzati sul cromosoma 15 (la maggior parte dei pazienti affetti da PWS presenta una delezione nell'area di 15q11-13 [70%] o una disomia uniparentale per il cromosoma materno 15 [30%]). Un'ipotesi logica è che questi geni mancanti possano far parte di un percorso che regola l'espressione della grelina.

Pertanto, le elevate concentrazioni di grelina osservate nella PWS aumentano almeno la possibilità che la grelina possa svolgere un ruolo eziologico nel comportamento di ricerca del cibo riportato in questi pazienti. A sostegno di questa ipotesi, è stata recentemente riportata una correlazione significativa tra la sensazione di fame e le concentrazioni di grelina in un gruppo combinato di 6 controlli magri e 7 pazienti con PWS.

Analoghi della somatostatina e della somatostatina:

La somatostatina è un ormone che circola sotto 2 forme principali: un peptide di 14 aminoacidi (SST-14, principalmente nel cervello, incluso l'ipotalamo) e un peptide di 28 aminoacidi (SST-28, principalmente nel tratto gastrointestinale). La somatostatina inibisce il GH e la secrezione di insulina. La somatostatina è anche un potente regolatore dell'attività gastrica che riduce il rilascio di gastrina, la produzione di acido e la motilità gastrica.

L'analogo della somatostatina octreotide (Sandostatin®, Novartis) contiene 8 aminoacidi ed è molto simile all'SST-14. È un trattamento efficace dell'iperinsulinismo neonatale (una condizione caratterizzata da un'eccessiva e inappropriata secrezione di insulina che causa grave ipoglicemia nei neonati) e dell'acromegalia (una condizione caratterizzata da un'eccessiva produzione di GH da parte dell'ipofisi). Sandostatin LAR® è un recente analogo a lunga durata d'azione della somatostatina che viene utilizzato per il trattamento dell'acromegalia e meno spesso nell'iperinsulinismo dei bambini.

La terapia con Longastatina LAR® può essere associata a significativi effetti collaterali):

• Riduzione della produzione di bile e contrattilità della cistifellea e aumento del rischio di calcoli biliari di colesterolo. Tuttavia, questi tendono a risolversi spontaneamente quando la terapia viene interrotta o con ursodiol nonostante si rimanga in terapia. Pertanto, l'ecografia della cistifellea fa parte del follow-up di routine di tutti i pazienti che ricevono octreotide per periodi prolungati.
• Diminuzione della velocità in altezza secondaria all'inibizione della secrezione di GH. Questo effetto è di intensità variabile ma presente e dovrà essere preso in considerazione in caso di trattamento prolungato con octreotide. Nello studio proposto, non si prevede che 12 settimane di trattamento con octreotide abbiano un effetto significativo a lungo termine sulla crescita longitudinale. L'octreotide non dovrebbe interferire con l'azione del GH nei soggetti PWS che ricevono in concomitanza GH umano esogeno.
• Intolleranza al glucosio. Il trattamento prolungato con octreotide è stato associato a ridotta tolleranza al glucosio secondaria a una diminuzione della secrezione di insulina. Tuttavia, quando il trattamento con octreotide porta alla perdita di peso, si osserva un miglioramento della tolleranza al glucosio. Pertanto, i parametri che riflettono la tolleranza al glucosio devono essere seguiti come parte della terapia con Longastatina LAR®.

Altri effetti collaterali includono nausea, crampi addominali, diarrea e flatulenza che di solito regrediscono dopo 2 settimane di trattamento.

Effetto degli analoghi della somatostatina sulla grelina e sull'aumento di peso:

È stato dimostrato che la somatostatina riduce le concentrazioni di grelina in soggetti normali così come in pazienti con PWS e con acromegalia. In nove giovani magri, l'infusione sottocutanea continua di octreotide (600 microg/24 ore) ha causato una diminuzione del 50% delle concentrazioni di grelina. Nei pazienti con PWS, utilizzando la dose di 5 microg Sandostatin/kg di peso corporeo, SC, tre volte al giorno, Hacqq et al hanno osservato un calo del 67% nelle concentrazioni di grelina. Lo studio è stato di breve durata (1 settimana) ma i risultati suggeriscono che la somatostatina può effettivamente essere utile nel ridurre le concentrazioni di grelina nei pazienti con PWS. Non ci sono state complicazioni. Negli adulti con acromegalia (età 25-59 anni, BMI medio 28,9 kg/m2), le concentrazioni di grelina a digiuno sono diminuite in tutti i pazienti (media 54%, intervallo 30-74) dopo il trattamento con Longastatina LAR® (da 10 a 30 mg/4- 6 settimane) per 3-29 mesi. Infine, Lustig et al. hanno riportato gli effetti delle iniezioni giornaliere di octreotide per 6 mesi in un gruppo di bambini con grave obesità ipotalamica dovuta al trattamento del tumore al cervello e/o all'irradiazione del cranio. Hanno osservato che l'aumento di peso nei pazienti trattati con octreotide era minimo (+ 1,2 kg/6 mesi) rispetto al gruppo placebo (+ 9,2 kg/6 mesi). Nel 44% dei pazienti sono stati osservati fanghi biliari e/o calcoli biliari, ma si sono risolti con la terapia con ursodiolo. Le concentrazioni di grelina non sono state misurate in quello studio.

Pertanto, gli analoghi della somatostatina causano una marcata diminuzione delle concentrazioni di grelina nei soggetti di controllo così come nei pazienti con PWS. Non è noto se siano associati a una diminuzione prolungata delle concentrazioni di grelina e se la diminuzione della grelina sia associata a una diminuzione dell'appetito e saranno studiati nel presente progetto.