Zespół Pradera-Williego i apetyt

Zespół Pradera-Williego i otyłość:

Zespół Pradera-Williego (PWS) jest chorobą genetyczną występującą z częstością 1/10 000 do 1/15 000 żywych urodzeń. Charakterystyka kliniczna obejmuje hipotonię ośrodkową u noworodków i niemowląt z problemami z karmieniem i słabym przyrostem masy ciała, a po 1-3 latach hiperfagię i nadmierny przyrost masy ciała. Pacjenci mają również charakterystyczne rysy twarzy, niski wzrost (prawdopodobnie z powodu niedoboru hormonu wzrostu [GH] pochodzenia podwzgórzowego), hipogonadyzm, podwyższony próg bólu, globalne opóźnienie rozwoju i zmienne upośledzenie umysłowe.

Otyłość jest wyraźnie jedną z głównych cech PWS. Może powodować ogromny stres zarówno dla rodziców, jak i chorego dziecka i jest poważnym problemem zdrowotnym z powikłaniami, takimi jak nadciśnienie, bezdech senny i cukrzyca. Ponad 1/3 pacjentów z PWS waży ponad 200% swojej idealnej masy ciała. Uważa się, że otyłość wynika głównie z hiperfagii, uporczywego głodu ze zwiększonym spożyciem kalorii, zmniejszonego odczuwania sytości oraz zachowań obsesyjnych i kompulsywnych, które są głównie związane z jedzeniem. Uważa się, że zmniejszona aktywność fizyczna związana z hipotonią i/lub zmniejszonym wydatkiem energetycznym odgrywa rolę w patofizjologii otyłości.

Leczenie otyłości w PWS jest bardzo trudne i wymaga stałego zaangażowania rodziców lub opiekunów w tworzenie sztywnych struktur wokół małego pacjenta: wzmożona aktywność fizyczna, ukrywanie jedzenia, zamykanie lodówek itp. Ostatnio przeprowadzono badania nad wpływem leczenia hormonem wzrostu (GH) (obecnie zatwierdzone wskazanie u większości pacjentów z PWS w USA, niezależnie od ich statusu GH) na skład ciała w PWS. Podczas gdy GH, oprócz innych korzystnych efektów, znacznie poprawia skład ciała (zwiększona masa beztłuszczowa i zmniejszona masa tłuszczowa), długoterminowe skutki dla wskaźnika masy ciała są skromne i zmienne.

Tak więc otyłość jest niewątpliwie jednym z największych wyzwań, z jakimi borykają się rodzice pacjentów z PWS, a metody leczenia nie są obecnie skuteczne.

Grelina:

Grelina to niedawno odkryty peptyd, który pobudza apetyt i wydzielanie GH. Stężenie greliny wzrasta wraz z postem i spada po posiłku, i uważa się, że odgrywa rolę w inicjacji posiłku u ludzi. U otyłych dorosłych i młodych pacjentów (bez PWS) stężenie greliny jest obniżone w porównaniu z kontrolnymi, szczupłymi osobami, co sugeruje, że nie odgrywa ona roli przyczynowej w rozwoju otyłości. Natomiast pacjenci z PWS charakteryzują się niezwykle wysokimi poziomami krążącej greliny (od 3 do 10 razy wyższe w porównaniu z grupą kontrolną). Mechanizmy leżące u podstaw wzrostu greliny w PWS są niejasne. Gen kodujący grelinę znajduje się na chromosomie 3 u ludzi, podczas gdy PWS wiąże się z funkcjonalną utratą ojcowskich genów zlokalizowanych na chromosomie 15 (u większości pacjentów dotkniętych PWS występuje delecja w obszarze 15q11-13 [70%] lub disomia jednorodzicielska dla matczynego chromosomu 15 [30%]). Logiczna hipoteza jest taka, że ​​te brakujące geny mogą być częścią szlaku regulującego ekspresję greliny.

Zatem podwyższone stężenia greliny obserwowane w PWS co najmniej zwiększają prawdopodobieństwo, że grelina może odgrywać etiologiczną rolę w zachowaniach związanych z poszukiwaniem pożywienia zgłaszanych u tych pacjentów. Na poparcie tej hipotezy ostatnio zgłoszono istotną korelację między uczuciem głodu a stężeniem greliny w połączonej grupie 6 szczupłych osób kontrolnych i 7 pacjentów z PWS.

Somatostatyna i analogi somatostatyny:

Somatostatyna jest hormonem, który krąży w 2 głównych formach: 14-aminokwasowy peptyd (SST-14, głównie w mózgu, w tym podwzgórzu) i 28-aminokwasowy peptyd (SST-28, głównie w przewodzie pokarmowym). Somatostatyna hamuje wydzielanie GH i insuliny. Somatostatyna jest również silnym regulatorem czynności żołądka, który zmniejsza uwalnianie gastryny, wydzielanie kwasu i motorykę żołądka.

Analog somatostatyny oktreotyd (Sandostatin®, Novartis) zawiera 8 aminokwasów i jest bardzo podobny do SST-14. Jest skutecznym leczeniem hiperinsulinizmu noworodkowego (stan charakteryzujący się nadmiernym i nieprawidłowym wydzielaniem insuliny, który powoduje ciężką hipoglikemię u niemowląt) oraz akromegalii (stan charakteryzujący się nadmierną produkcją GH przez przysadkę mózgową). Sandostatin LAR® to nowy, długo działający analog somatostatyny, stosowany w leczeniu akromegalii i rzadziej hiperinsulinizmu dziecięcego.

Terapia Sandostatin LAR® może wiązać się z istotnymi działaniami niepożądanymi):

• Zmniejszenie produkcji żółci i kurczliwości pęcherzyka żółciowego oraz zwiększone ryzyko wystąpienia cholesterolowych kamieni żółciowych. Jednak mają one tendencję do ustępowania samoistnie po przerwaniu leczenia lub po zastosowaniu ursodiolu pomimo kontynuacji leczenia. Dlatego ultrasonografia pęcherzyka żółciowego jest częścią rutynowej obserwacji wszystkich pacjentów otrzymujących oktreotyd przez dłuższy czas.
• Zmniejszona prędkość wzrostu wtórna do hamowania wydzielania GH. Efekt ten ma zmienną intensywność, ale jest obecny i należy go wziąć pod uwagę w przypadku przedłużonego leczenia oktreotydem. W proponowanym badaniu nie oczekuje się, aby 12 tygodni leczenia oktreotydem miało znaczący długoterminowy wpływ na wzrost podłużny. Oktreotyd nie powinien zakłócać działania GH u pacjentów z PWS otrzymujących jednocześnie egzogenny ludzki GH.
• Nietolerancja glukozy. Długotrwałe leczenie oktreotydem było związane z upośledzoną tolerancją glukozy wtórną do zmniejszenia wydzielania insuliny. Jednak gdy leczenie oktreotydem powoduje utratę masy ciała, obserwuje się poprawę tolerancji glukozy. Dlatego w ramach terapii Sandostatin LAR® należy przestrzegać parametrów odzwierciedlających tolerancję glukozy.

Inne działania niepożądane obejmują nudności, skurcze brzucha, biegunkę i wzdęcia, które zwykle ustępują po 2 tygodniach leczenia.

Wpływ analogów somatostatyny na grelinę i przyrost masy ciała:

Wykazano, że somatostatyna zmniejsza stężenie greliny u osób zdrowych, jak również u pacjentów z PWS i akromegalią. U dziewięciu szczupłych młodych mężczyzn ciągły wlew podskórny oktreotydu (600 mikrogramów/24 godziny) spowodował 50% spadek stężenia greliny. Hacqq i wsp., stosując dawkę 5 μg Sandostatin/kg m.c., s.c., trzy razy dziennie u pacjentów z PWS, zaobserwowali 67% spadek stężenia greliny. Badanie trwało krótko (1 tydzień), ale wyniki sugerują, że somatostatyna rzeczywiście może być pomocna w zmniejszaniu stężenia greliny u pacjentów z PWS. Nie było żadnych komplikacji. U dorosłych z akromegalią (w wieku 25-59 lat, średni BMI 28,9 kg/m2) stężenie greliny na czczo zmniejszyło się u wszystkich pacjentów (średnio 54%, zakres 30-74) po leczeniu produktem Sandostatin LAR® (10 do 30 mg/4- 6 tygodni) przez 3-29 miesięcy. Wreszcie Lustig i wsp. opisali skutki codziennych wstrzyknięć oktreotydu przez 6 miesięcy w grupie dzieci z ciężką otyłością podwzgórzową spowodowaną leczeniem guza mózgu i/lub napromienianiem czaszki. Zaobserwowali, że przyrost masy ciała u pacjentów leczonych oktreotydem był minimalny (+ 1,2 kg/6 miesięcy) w porównaniu z grupą placebo (+ 9,2 kg/6 miesięcy). Zaleganie żółci i/lub kamienie żółciowe obserwowano u 44% pacjentów, które ustąpiły po leczeniu ursodiolem. W badaniu tym nie mierzono stężenia greliny.

Tak więc analogi somatostatyny powodują wyraźny spadek stężenia greliny zarówno u osób kontrolnych, jak iu pacjentów z PWS. To, czy są one związane z trwałym spadkiem stężenia greliny i czy spadek greliny jest związany ze spadkiem apetytu, jest nieznane i zostanie zbadane w niniejszym projekcie.