Prader-Williho syndrom a chuť k jídlu

Prader-Williho syndrom a obezita:

Prader-Williho syndrom (PWS) je genetická porucha vyskytující se u 1/10 000 až 1/15 000 živě narozených dětí. Klinické charakteristiky zahrnují neonatální a dětskou centrální hypotonii s problémy s krmením a slabým přírůstkem hmotnosti následovaným po 1-3 letech hyperfagií a nadměrným přírůstkem hmotnosti. Pacienti mají také charakteristické rysy obličeje, malý vzrůst (pravděpodobně v důsledku deficitu růstového hormonu [GH] hypotalamického původu), hypogonadismus, zvýšený práh bolesti, globální opoždění vývoje a variabilní mentální retardaci.

Obezita je jednoznačně jedním z hlavních rysů PWS. Může mít za následek obrovské utrpení pro rodiče i postižené dítě a představuje významný zdravotní problém s komplikacemi, mezi které patří hypertenze, spánkové apnoe a cukrovka. Více než 1/3 pacientů s PWS váží více než 200 % své ideální tělesné hmotnosti. Předpokládá se, že obezita je způsobena hlavně hyperfagií, přetrvávajícím hladem se zvýšeným příjmem kalorií, sníženým vnímáním sytosti a obsedantním a kompulzivním chováním, které souvisí především s jídlem. Předpokládá se, že v patofyziologii obezity hraje roli také snížená fyzická aktivita spojená s hypotonií a/nebo sníženým výdejem energie.

Léčba obezity u PWS je velmi obtížná a vyžaduje neustálé zapojování rodičů nebo pečovatelů do vytváření rigidních struktur kolem malého pacienta: zvýšená fyzická aktivita, schovávání jídla, zamykání ledniček atd. Nedávno byly provedeny studie o účincích léčby růstovým hormonem (GH) (nyní schválená indikace u většiny pacientů s PWS v USA bez ohledu na jejich stav GH) na složení těla u PWS. Zatímco GH, kromě jiných příznivých účinků, výrazně zlepšuje složení těla (zvýšení svalové hmoty a snížení tukové hmoty), dlouhodobé účinky na index tělesné hmotnosti jsou mírné a proměnlivé.

Obezita je tedy jednoznačně jedním z největších problémů, kterým čelí rodiče pacientů s PWS, a způsoby léčby nejsou v současnosti úspěšné.

Ghrelin:

Ghrelin je nedávno objevený peptid, který stimuluje chuť k jídlu a sekreci GH. Ghrelin se zvyšuje s hladověním a klesá po jídle a předpokládá se, že hraje roli při zahájení jídla u lidí. U obézních dospělých a mladých pacientů (bez PWS) je ghrelin ve srovnání s kontrolní skupinou snížen, štíhlé subjekty naznačují, že nehraje kauzální roli ve vývoji obezity. Naproti tomu pacienti s PWS se vyznačují extrémně vysokými hladinami cirkulujícího ghrelinu (3 až 10krát vyššími ve srovnání s kontrolami). Mechanismus zvýšení ghrelinu v PWS není jasný. Gen kódující ghrelin se u lidí nachází na chromozomu 3, zatímco PWS je spojen s funkční ztrátou paternálně exprimovaných genů umístěných na chromozomu 15 (u většiny pacientů postižených PWS je přítomna delece v oblasti 15q11-13 [70 %] nebo uniparentální disomie pro mateřský chromozom 15 [30 %]). Logickou hypotézou je, že tyto chybějící geny mohou být součástí dráhy regulující expresi ghrelinu.

Zvýšené koncentrace ghrelinu pozorované u PWS tedy přinejmenším zvyšují možnost, že ghrelin může hrát etiologickou roli v chování při hledání potravy u těchto pacientů. Na podporu této hypotézy byla nedávno hlášena významná korelace mezi pocitem hladu a koncentracemi ghrelinu u kombinované skupiny 6 štíhlých kontrol a 7 pacientů s PWS.

Somatostatin a analogy somatostatinu:

Somatostatin je hormon, který cirkuluje ve dvou hlavních formách: 14aminokyselinový peptid (SST-14, hlavně v mozku, včetně hypotalamu) a 28aminokyselinový peptid (SST-28, hlavně v gastrointestinálním traktu). Somatostatin inhibuje sekreci GH a inzulínu. Somatostatin je také silným regulátorem žaludeční aktivity, který snižuje uvolňování gastrinu, produkci kyseliny a žaludeční motilitu.

Somatostatinový analog oktreotid (Sandostatin®, Novartis) obsahuje 8 aminokyselin a je velmi podobný SST-14. Jde o účinnou léčbu novorozeneckého hyperinzulinismu (stav charakterizovaný nadměrnou a nepřiměřenou sekrecí inzulínu, který u kojenců způsobuje těžkou hypoglykémii) a akromegalie (stav charakterizovaný nadměrnou produkcí GH hypofýzou). Sandostatin LAR® je nedávný dlouhodobě působící analog somatostatinu, který se používá k léčbě akromegalie a méně často u dětského hyperinzulinismu.

Léčba Sandostatinem LAR® může být spojena s významnými vedlejšími účinky:

• Snížení tvorby žluči a kontraktility žlučníku a zvýšené riziko cholesterolových žlučových kamenů. Tyto však mají tendenci vymizet buď spontánně, když je léčba přerušena, nebo s ursodiolem, přestože v léčbě zůstávají. Proto je ultrazvuk žlučníku součástí rutinního sledování všech pacientů užívajících oktreotid po delší dobu.
• Snížená rychlost ve výšce sekundární k inhibici sekrece GH. Tento účinek má proměnlivou intenzitu, ale je přítomen a bude nutné jej vzít v úvahu v případě dlouhodobé léčby oktreotidem. V navrhované studii se neočekává, že 12týdenní léčba oktreotidem bude mít významný dlouhodobý účinek na longitudinální růst. Oktreotid by neměl interferovat s působením GH u jedinců s PWS, kteří současně dostávají exogenní lidský GH.
• Intolerance glukózy. Prodloužená léčba oktreotidem byla spojena se zhoršenou glukózovou tolerancí v důsledku snížení sekrece inzulínu. Pokud však léčba oktreotidem vede ke snížení hmotnosti, je pozorováno zlepšení glukózové tolerance. Proto je nutné v rámci léčby Sandostatinem LAR® dodržovat parametry odrážející glukózovou toleranci.

Mezi další nežádoucí účinky patří nevolnost, křeče v břiše, průjem a plynatost, které obvykle odezní po 2 týdnech léčby.

Vliv analog somatostatinu na ghrelin a přírůstek hmotnosti:

Bylo prokázáno, že somatostatin snižuje koncentrace ghrelinu u normálních subjektů, stejně jako u pacientů s PWS a akromegalií. U devíti štíhlých mladých mužů způsobila kontinuální sc infuze oktreotidu (600 mikrog/24 hodin) 50% pokles koncentrací ghrelinu. U pacientů s PWS při použití dávky 5 mikrog Sandostatinu/kg tělesné hmotnosti, SC, třikrát denně, Hacqq et al pozorovali 67% pokles koncentrací ghrelinu. Studie byla krátkodobá (1 týden), ale výsledky naznačují, že somatostatin může skutečně pomoci při snižování koncentrací ghrelinu u pacientů s PWS. Žádné komplikace nenastaly. U dospělých s akromegálií (ve věku 25–59 let, průměrný BMI 28,9 kg/m2) se koncentrace ghrelinu nalačno snížily u všech pacientů (průměr 54 %, rozmezí 30–74) po léčbě Sandostatinem LAR® (10–30 mg 6 týdnů) po dobu 3-29 měsíců. Konečně Lustig et al popsali účinky každodenních injekcí oktreotidu po dobu 6 měsíců u skupiny dětí s těžkou hypotalamickou obezitou v důsledku léčby nádoru mozku a/nebo ozářením lebky. Pozorovali, že přírůstek hmotnosti u pacientů léčených oktreotidem byl minimální (+ 1,2 kg/6 měsíců) ve srovnání se skupinou s placebem (+ 9,2 kg/6 měsíců). U 44 % pacientů byly pozorovány žlučové kaly a/nebo žlučové kameny, ale vymizely při léčbě ursodiolem. V této studii nebyly měřeny koncentrace ghrelinu.

Analogy somatostatinu tedy způsobují výrazné snížení koncentrací ghrelinu u kontrolních subjektů i u pacientů s PWS. Zda jsou spojeny s trvalým poklesem koncentrací ghrelinu a zda je pokles ghrelinu spojen se snížením chuti k jídlu, není známo a bude studováno v tomto projektu.