Prader-Willi syndrom og appetit

Prader-Willi syndrom og fedme:

Prader-Willi syndrom (PWS) er en genetisk lidelse, der forekommer hos 1/10.000 til 1/15.000 levendefødte. Kliniske karakteristika omfatter neonatal og infantil central hypotoni med spiseproblemer og ringe vægtøgning efterfulgt efter 1-3 år af hyperfagi og overdreven vægtøgning. Patienter har også karakteristiske ansigtstræk, kort statur (muligvis på grund af væksthormon [GH] mangel af hypothalamus oprindelse), hypogonadisme, øget smertetærskel, global udviklingsforsinkelse og variabel mental retardering.

Fedme er helt klart et af hovedtrækkene ved PWS. Det kan resultere i enorm nød for både forældrene og det berørte barn og er et betydeligt sundhedsproblem med komplikationer, der inkluderer hypertension, søvnapnø og diabetes. Mere end 1/3 af patienter med PWS vejer mere end 200 % af deres ideelle kropsvægt. Fedme menes hovedsageligt at skyldes hyperfagi, vedvarende sult med øget kalorieindtag, nedsat mæthedsfornemmelse og obsessiv og tvangsmæssig adfærd, der primært er madrelateret. Nedsat fysisk aktivitet forbundet med hypotoni og/eller nedsat energiforbrug menes også at spille en rolle i patofysiologien af ​​fedme.

Behandlingen af ​​fedme ved PWS er ​​meget vanskelig og kræver konstant inddragelse af forældre eller pårørende med etablering af stive strukturer omkring den unge patient: øget fysisk aktivitet, at gemme mad, låse køleskabe mm. For nylig er der udført undersøgelser af virkningerne af behandling med væksthormon (GH) (nu en godkendt indikation hos de fleste patienter med PWS i USA uanset deres GH-status) på kropssammensætning ved PWS. Mens GH blandt andre gunstige effekter forbedrer kropssammensætningen (øget mager masse og nedsat fedtmasse) markant, er de langsigtede virkninger på body mass index beskedne og variable.

Fedme er således klart en af ​​de største udfordringer, som forældre til patienter med PWS står over for, og behandlingsmodaliteter er i øjeblikket ikke vellykkede.

Ghrelin:

Ghrelin er et nyligt opdaget peptid, der stimulerer appetit og udskillelse af GH. Ghrelin stiger med faste og falder efter et måltid, og menes at spille en rolle i måltidsinitiering hos mennesker. Hos overvægtige voksne og unge patienter (uden PWS) er ghrelin reduceret sammenlignet med kontrol, magre forsøgspersoner tyder på, at det ikke spiller en årsagsrolle i udviklingen af ​​fedme. I modsætning hertil er PWS-patienter karakteriseret ved ekstremt høje cirkulerende ghrelin-niveauer (3 til 10 gange højere sammenlignet med kontroller). Mekanismerne bag ghrelinstigning i PWS er ​​uklare. Genet, der koder for ghrelin, er lokaliseret på kromosom 3 hos mennesker, mens PWS er ​​forbundet med det funktionelle tab af faderligt udtrykte gener lokaliseret på kromosom 15 (de fleste patienter, der er ramt med PWS, har en deletion i området 15q11-13 [70 %] eller en uniparental disomi for maternal kromosom 15 [30 %)). En logisk hypotese er, at disse manglende gener kan være en del af en vej, der regulerer ghrelin-ekspression.

Således øger de forhøjede ghrelinkoncentrationer observeret i PWS i det mindste muligheden for, at ghrelin kan spille en ætiologisk rolle i den fødevaresøgningsadfærd, der er rapporteret hos disse patienter. Til støtte for denne hypotese er en signifikant sammenhæng mellem sultfornemmelse og ghrelinkoncentrationer for nylig blevet rapporteret i en kombineret gruppe på 6 magre kontroller og 7 patienter med PWS.

Somatostatin og somatostatinanaloger:

Somatostatin er et hormon, der cirkulerer under 2 hovedformer: et peptid på 14 aminosyrer (SST-14, hovedsageligt i hjernen, inklusive hypothalamus) og et peptid på 28 aminosyrer (SST-28, hovedsageligt i mave-tarmkanalen). Somatostatin hæmmer GH og insulinsekretion. Somatostatin er også en kraftfuld regulator af gastrisk aktivitet, der reducerer gastrinfrigivelse, syreproduktion og gastrisk motilitet.

Somatostatinanalogen octreotid (Sandostatin®, Novartis) indeholder 8 aminosyrer og minder meget om SST-14. Det er en effektiv behandling af neonatal hyperinsulinisme (en tilstand karakteriseret ved overdreven og uhensigtsmæssig sekretion af insulin, der forårsager alvorlig hypoglykæmi hos spædbørn) og akromegali (en tilstand karakteriseret ved overdreven produktion af GH i hypofysen). Sandostatin LAR® er en nyere langtidsvirkende analog af somatostatin, der bruges til behandling af akromegali og sjældnere ved børns hyperinsulinisme.

Sandostatin LAR®-behandling kan være forbundet med betydelige bivirkninger):

• Reduktion af galdeproduktion og galdeblærens kontraktilitet og øget risiko for kolesterol galdesten. Imidlertid har disse tendens til at forsvinde enten spontant, når behandlingen seponeres, eller med ursodiol på trods af, at behandlingen forbliver. Derfor er galdeblære-ultralyd en del af den rutinemæssige opfølgning af alle patienter, der får octreotid i længere perioder.
• Nedsat højdehastighed sekundært til hæmning af GH-sekretion. Denne effekt er variabel i intensitet, men til stede og skal tages i betragtning i tilfælde af forlænget octreotidbehandling. I det foreslåede studie forventes 12 ugers octreotidbehandling ikke at have en signifikant langtidseffekt på den langsgående vækst. Octreotid bør ikke interferere med GH-virkningen hos PWS-personer, der samtidig får eksogent humant GH.
• Glucoseintolerance. Forlænget octreotidbehandling er blevet forbundet med nedsat glukosetolerance sekundært til et fald i insulinsekretion. Men når octreotidbehandling resulterer i vægttab, observeres en forbedring i glucosetolerance. Derfor skal parametre, der afspejler glukosetolerance, følges som en del af Sandostatin LAR®-behandling.

Andre bivirkninger omfatter kvalme, mavekramper, diarré og flatulens, der normalt aftager efter 2 ugers behandling.

Effekt af somatostatinanaloger på ghrelin og vægtøgning:

Somatostatin har vist sig at nedsætte ghrelinkoncentrationerne hos normale forsøgspersoner såvel som hos patienter med PWS og med akromegali. Hos ni magre unge mænd forårsagede kontinuerlig SC-infusion af octreotid (600 mikrog/24 timer) et 50 % fald i ghrelinkoncentrationerne. Hos patienter med PWS observerede Hacqq et al et fald på 67 % i ghrelinkoncentrationer ved brug af dosis på 5 mikrog Sandostatin/kg kropsvægt, SC, tre gange dagligt. Undersøgelsen var af kort varighed (1 uge), men resultaterne tyder på, at somatostatin faktisk kan være nyttigt til at reducere ghrelinkoncentrationer hos patienter med PWS. Der var ingen komplikationer. Hos voksne med akromegali (i alderen 25-59 år, gennemsnitlig BMI 28,9 kg/m2) faldt fastende ghrelinkoncentrationer hos alle patienter (gennemsnit 54 %, interval 30-74) efter behandling med Sandostatin LAR® (10 til 30 mg/4- 6 uger) i 3-29 måneder. Endelig rapporterede Lustig et al. virkningerne af daglige injektioner af octreotid i 6 måneder i en gruppe børn med svær hypothalamus fedme på grund af hjernetumorbehandling og/eller kraniebestråling. De observerede, at vægtforøgelsen hos octreotid-behandlede patienter var minimal (+ 1,2 kg/6 mdr.) sammenlignet med placebogruppen (+ 9,2 kg/6 mdr.). Galdeslam og/eller galdesten blev observeret hos 44 % af patienterne, men forsvandt med ursodiolbehandling. Ghrelinkoncentrationer blev ikke målt i denne undersøgelse.

Somatostatinanaloger forårsager således et markant fald i ghrelinkoncentrationer hos kontrolpersoner såvel som hos patienter med PWS. Hvorvidt de er forbundet med et vedvarende fald i ghrelinkoncentrationer og om faldet i ghrelin er forbundet med et fald i appetit er ukendt og vil blive undersøgt i nærværende projekt.