HIV+ 남성의 테스토스테론과 신체 기능

목적. HIV에 감염된 개인의 체중 감소 유병률은 고도로 활동적인 항레트로바이러스 요법의 가용성으로 인해 선진국에서 감소했지만 전 세계적으로 그리고 미국에서 계속 중요한 문제입니다. HIV에 감염된 개체의 체중 감소의 병태생리학은 의심할 여지 없이 복잡합니다. 에너지 섭취 감소, 대사 조절 장애, 간헐적 기회 감염, 위장관 감염 및 흡수 장애, 호르몬 이상 등이 모두 체중 감소의 다원적 원인에 기여합니다. HIV 감염 환자는 지방과 제지방 조직을 모두 잃을 수 있지만 제지방량의 손실은 낭비와 관련된 체중 감소의 중요한 측면입니다. HIV 감염 환자의 체중 감소는 생존, 입원 위험 및 기회 감염의 좋은 예측 인자입니다. 비지방 조직의 고갈 정도는 AIDS의 사망 시간을 결정하는 중요한 요소입니다. HIV 감염에서 근감소증의 복잡한 병태생리학에서 수정 가능한 요인 중 하나는 안드로겐 결핍입니다. HIV에 감염된 남성의 낮은 테스토스테론 수치의 유병률이 높습니다. 자발적이고 실험적으로 유발된 젊은 남성의 안드로겐 결핍은 근육량 및 근력 감소와 관련이 있습니다. 테스토스테론 대체는 안드로겐이 결핍된 젊은 남성의 제지방량, 근력 및 근육 단백질 합성을 증가시킵니다. 이전 예산 기간 동안 이 보조금으로 지원된 연구 및 기타 연구는 체중 감소 및 낮은 테스토스테론 수치를 가진 HIV 감염 남성의 테스토스테론 대체가 무지방 질량 및 최대 수의 근력 증가와 관련이 있음을 입증했습니다. 유사하게, 테스토스테론 수치가 낮은 나이든 남성의 테스토스테론 대체는 무지방 질량 및 악력 증가와 관련이 있습니다. 그러나 테스토스테론에 의해 유발된 제지방량 증가와 최대 자발적 근력이 임상적으로 의미 있는 신체 기능 개선 및 신체 기능 인식과 관련이 있는지 여부는 아직 알려지지 않았습니다. 따라서 이 경쟁 갱신 신청의 주요 목적은 체중 감소 및 낮은 테스토스테론 수치를 보이는 HIV 감염 남성의 테스토스테론 대체가 신체 기능, 신체 기능 및 신체 이미지에 대한 객관적인 측정을 개선하는지 여부를 결정하는 것입니다. 우리의 이전 연구는 테스토스테론 수치가 낮은 HIV에 감염된 남성의 테스토스테론 대체가 최대 근력 증가와 관련이 있음을 보여주었습니다. 그러나 신체 기능의 중요한 결정 요인인 근력 및 피로도와 같은 다른 중요한 근육 성능 측정에 대한 테스토스테론의 영향은 알려져 있지 않습니다. 두 번째 목표는 테스토스테론 대체가 하지 근력과 피로도를 개선하는지 확인하는 것입니다.

테스토스테론이 근육량을 증가시키는 메커니즘도 알려지지 않았습니다. 따라서 세 번째 목표는 테스토스테론이 근육량을 증가시키는 메커니즘을 밝히고 에너지 균형에 미치는 영향을 결정하는 것입니다.

설계. 이 연구는 HIV에 감염된 남성에 대한 무작위, 위약 통제, 이중 맹검 연구입니다.

샘플 크기 추정치. 우리는 제안된 가설을 테스트하기 위해 각 치료 그룹에 약 50명의 남성이 필요할 것으로 추정합니다(총 100명의 피험자).

위치: 피험자는 모든 방문을 위해 King/Drew Medical Center CRC(1720 E. 120th Street, Los Angeles, CA 90059)에서 보게 됩니다.

무작위화 및 주제 할당. 적격성 기준을 충족하는 피험자는 무작위로 테스토스테론 에난테이트(주당 300mg 근육 주사) 또는 위약을 받도록 배정됩니다.

실험 프로토콜. 연구는 스크리닝 단계, 2주 제어 기간, 16주 치료 단계 및 4개월 회복 단계로 구성됩니다. 16주 치료 기간을 선택한 이유는 테스토스테론이 제지방량과 근력에 미치는 영향이 건강한 생식선 기능 저하 남성, 정상 생식 기능 남성, 체중 감소가 있는 HIV 감염 남성에서 이 기간 내에 나타나기 때문입니다.

포함 기준 A. 피험자는 HIV 양성이고 남성이며 18-60세입니까?

B. 피험자가 낭비하고 있습니까?

• 공식 (a-b)/a x 100%(a=지난 6개월 동안의 최고 체중 및 b= 스크리닝 시 현재 체중)로 계산된, 지난 6개월 동안 체중의 5-15%의 점진적인 체중 감소, 또는 • BMI 17~20(=선별검사 시 실제 체중이 이상적인 체중 하한치의 85~95%), C. 예상 에너지 요구량의 80% 이상의 칼로리를 섭취하고 있습니까? D. 피험자가 최소 12주 동안 안정적이고 강력한 항레트로바이러스 요법을 받고 있으며, 1차 진료 제공자의 의견으로는 향후 4개월 동안 항레트로바이러스 요법의 변화가 없을 것 같은 환자입니다. 안정적인 요법에는 항레트로바이러스 요법을 받고 있지 않고 1차 진료 제공자의 의견에 따라 다음 4개월 동안 항레트로바이러스 요법을 시작하지 않을 사람이 포함될 수 있습니다. E. 피험자의 CD4 세포 수가 > 50/mm3이거나 바이러스 부하(HIV-카피수) < 10,000/ml ? F. 피험자가 시험 프로토콜을 준수할 수 있고 준수할 의지가 있습니까? G. 주제 테스토스테론 수준입니까?

제외 기준

A. 피험자 및 조사자에 따라 피험자는 동시 중증 지방이영양증이 있습니까? B. 피험자가 아나볼릭 스테로이드 또는 성장 호르몬에 과민한 병력이 있습니까? C. 피험자는 전립선암 또는 유선암 병력이 있습니까? D. 피험자는 지난 6개월 동안 nandrolone decanoate, 성장 호르몬, 안드로겐 치료 또는 기타 단백동화제 또는 식욕 자극제를 사용했습니까? E. 피험자는 국소 적용을 제외하고 전신 코르티코스테로이드를 만성적으로 사용했습니까(이전 6개월 중 최소 1개월)? F. 피험자는 임상시험에 참여하는 경우 피험자를 위험에 빠뜨리거나 시험의 성공적인 완료를 방해할 수 있는 심각한 심장, 신장, 간 또는 기타 질병을 가지고 있습니까? 15. 피험자가 이전 3개월 이내에 AIDS 정의 질병(CDC HIV 분류, 1993: 임상 범주 C)을 앓은 적이 있습니까(HIV 소모 증후군 제외)? G. 피험자가 피부에 국한된 카포시 육종 외에 악성 종양이 있습니까? H. 대상자는 지난 3개월 동안 격렬한 저항 운동 훈련 프로그램(보디 빌딩)에 참여했습니까? 18. 피험자가 당뇨병을 앓고 있습니까? 나. 연구자에 따르면 연구 준수를 방해할 활성 약물 및/또는 알코올 사용이 있습니까? J. 피험자는 지난 12주 동안 안정한 항레트로바이러스 임상시험용 약물을 제외한 임상시험용 치료를 받았습니까?

K. 피험자는 다음과 같은 혈액 검사 결과를 얻었습니다.

간 기능 검사(ALAT/SGPT, ASAT/SCOT) > 정상 범위 상한치(ULN)의 5배 총 콜레스테롤 > 3x ULN 알칼리 포스포타아제 >5 ULN 또는 빌리루빈이 정상보다 높은 경우 ULN > 3 혈청 크레아틴 > 2x ULN 혈소판 수 < 50x 109 /L 헤모글로빈 < 8.0 g/L > 18g/dL PSA > 4 ng/ml Hct > 48 % L. 제외로 병용 약물(rhGh, IGF-1, 기타 동화 작용제, 식욕 촉진제, 테스토스테론, 케토코나졸, 딜란틴, 페노바르비탈, 크레아틴, 고용량 아미노산 보충제, 단백질 보충제, 안드로스텐디온, DHEA 및 마리놀)? M. BPH의 심각한 증상(미국 비뇨기과 협회[AUA] 증상 지수 >14), 전립선 결절 또는 지난 3개월 동안 음성 경직장 생검이 없는 한 직장수지 검사[DRE] 경결)? N. 베를린 증상 점수로 평가한 치료받지 않은 중증 폐쇄성 수면 무호흡증? O. 제한적인 신경근, 관절 또는 일부 질병, 또는 신체 기능의 근력 측정을 방해하는 잔류 신경학적 결함이 있는 뇌졸중 병력이 있습니까? P. 특히 체중 감소 및 발열과 관련된 경우 배변 습관이 더 자주 변하는 경향이 있는 최근 배변 습관의 변화와 함께 하루에 6회 이상의 배변으로 정의되는 상당한 설사.

결과 측정

우리의 주요 결과 측정은 신체 기능의 세 가지 중요한 측정(계단 오르기 힘, 걷는 속도 및 리프팅 작업)에서 기준선으로부터의 변화입니다. 이러한 조치는 일상 생활 활동에 중요하기 때문에 선택되었습니다.

레그프레스 운동을 이용하여 최대 수의근력, 근력, 근피로도의 변화를 측정합니다. 이 운동은 기능적 활동에 중요한 하지의 대근육군을 활용하고 안드로겐에 반응하기 때문에 선택되었습니다(39).

이중 에너지 X선 흡수계측법(DEXA)에 의한 무지방 질량의 변화. 이전 연구에서는 테스토스테론 대체가 제지방량을 증가시킨다는 사실을 이미 입증했습니다. 이 연구는 근육 성능 및 신체 기능 측정에 초점을 맞추고 있습니다. 따라서 중수소수와 브롬화나트륨에 의한 체성분에 대한 보다 자세한 평가는 포함하지 않았습니다.

비우세 허벅지의 근육 부피는 자기 공명 영상으로 측정됩니다.

미오스타틴, IGF-I 및 IGFBP-4 mRNA의 근육내 농도는 RT-PCR로 측정하고 단백질은 웨스턴 블롯 분석으로 측정합니다. 유비퀴틴, C3 및 C9 프로테아좀 mRNA는 노던 분석에 의해 측정될 것이다.

신체 기능 및 신체 이미지에 대한 인식의 변화. 안드로겐에 반응하지 않는 영역이 많은 글로벌 건강 관련 삶의 질 도구를 사용하는 것 외에도 신체 기능, 피로 및 신체 이미지에 대한 인식 평가에 중점을 둘 것입니다. 이 도구는 테스토스테론 수치가 낮은 노인의 안드로겐 대체에 반응하는 것으로 입증되었습니다(48).

총 테스토스테론 및 유리 테스토스테론, 디하이드로테스토스테론 수치는 테스토스테론 생체이용률의 마커로 측정됩니다. 혈청 LH, FSH 및 SHBG 수치는 안드로겐 작용의 지표로 측정됩니다.

안전 조치. 혈장 지질, 아포지단백질 및 지단백질 입자를 측정하여 심혈관 위험 프로파일의 이러한 마커에 대한 테스토스테론 효과를 평가합니다. 헤모글로빈, 간 효소(ALT, AST, 빌리루빈, GGT, 알칼리 포스파타제), 혈청 PSA, 디지털 직장 검사 및 AUA BPH 증상 점수가 안전 매개변수로 모니터링됩니다.

에너지 소비.. 우리는 MedGem(HealtheTech, Golden Colorado)으로 알려진 새로운 휴대용 장치를 사용하여 간접 열량계로 휴식 에너지 ​​소비를 측정할 것입니다. Neiman et al(Neiman DC, Trone GA, Austin MD. 안정시 신진대사율과 산소 소모량을 측정하기 위한 새로운 휴대용 장치. J Am Diet Assoc 2003; 103(5 588-593)은 BMI가 19 ~ 56 kg/m2인 성인 남녀 63명을 대상으로 이 장치를 14일 기간 내 연속하지 않는 2일 동안 중복 측정하여 Douglas 백에 대해 검증했습니다. MedGem 또는 Douglas 백에 대한 테스트 간 또는 날짜 간 차이가 없었기 때문에 각 장치에 대한 4가지 테스트를 통합했습니다. MedGem과 Douglas 백 간의 통합 결과에 대한 평균 차이는 7Kcal/일(0.4%)이었습니다. 음식의 열 효과는 동일한 MedGem 장치를 사용하여 표준화된 식사를 섭취한 후 각 5시간의 마지막 15분 동안 측정하는 간접 열량계로 측정됩니다. 또한 Deltatrac II 장치를 사용하여 휴식 에너지 ​​소비량을 측정합니다. 피험자가 적어도 5분 동안 침대에서 휴식을 취한 후, 20분 동안 통풍 캐노피 시스템을 사용하여 산소 소비량과 이산화탄소 생성량을 측정합니다(Deltarac II).

ATP 합성 속도는 31P 및 13C 핵 자기 공명(NMR) 분광법으로 측정됩니다. 시트르산 회로에서 기질 산화 속도는 13C-1 아세테이트의 정상 상태 주입 동안 4-13C 글루타메이트의 비활성으로부터 추정될 것입니다. NMR 분광법에 의해 측정된 ATP 합성 및 정상 상태 13-1 아세테이트 주입에 의해 측정된 연료 산화의 비율은 산화 및 인산화의 미토콘드리아 커플링의 척도로서 사용될 것이다. 또한 산소 전극을 사용하여 P:O 비율을 측정하여 외측광근 생검에서 직접 얻은 분리된 근육 섬유의 미토콘드리아 에너지 커플링을 측정할 것입니다.

정밀하고 정확한 열전쌍 서미스터를 사용하여 직장 온도를 구하여 체온을 측정합니다.

유리 지방산 플럭스 및 지방 조직 지방분해는 각각 [1-13C] 팔미테이트 및 [2H5] 글리세롤 동위원소 주입을 사용하여 측정됩니다. 지방 산화는 [1-13C]팔미테이트 주입 후 호기 중에 방출되는 1-13C-CO2의 방출 및 정량으로 측정됩니다. [2H2] 포도당 동위 원소는 인슐린 감수성을 측정하는 데 사용됩니다. 두 번째 팔미트산염 주입 1~2주 전에 중탄산나트륨[1-13C](1.76 µmol/kg; 90% 강화, 멸균 및 발열원 없음, 질량 추적)을 1회 주사하여 아세테이트 보정 계수(ACF)를 계산합니다. ). ACF는 트리카르복실산 회로의 교환 반응에서 손실된 13C-라벨을 설명합니다. 추적자 평형 135분 후 호흡 샘플은 150분까지 15분 간격으로, 150분에서 180분까지 5분 간격으로 채취됩니다. 비에스테르화 유리 지방산 수준은 기준선, 연구 중간(56일) 및 치료 종료 시 공복 혈액 측정에 의해 측정될 것이다.