Testosteron i funkcje fizyczne u mężczyzn zakażonych wirusem HIV

Zamiar. Chociaż częstość występowania utraty masy ciała u osób zakażonych wirusem HIV zmniejszyła się w krajach rozwiniętych wraz z dostępnością wysoce aktywnej terapii antyretrowirusowej, nadal stanowi ona istotny problem na całym świecie, w tym w USA. Patofizjologia utraty masy ciała u osób zakażonych wirusem HIV jest niewątpliwie złożona; zmniejszone spożycie energii, rozregulowanie metaboliczne, współistniejące infekcje oportunistyczne, infekcje żołądkowo-jelitowe i zaburzenia wchłaniania oraz nieprawidłowości hormonalne przyczyniają się do wieloczynnikowego pochodzenia utraty wagi. Chociaż pacjenci zakażeni wirusem HIV mogą stracić zarówno tkankę tłuszczową, jak i beztłuszczową, utrata beztłuszczowej masy ciała jest ważnym aspektem utraty wagi związanej z wyniszczeniem. Utrata masy ciała u pacjentów zakażonych wirusem HIV jest dobrym predyktorem przeżycia, ryzyka hospitalizacji i zakażeń oportunistycznych. Wielkość wyczerpania tkanek beztłuszczowych jest ważnym wyznacznikiem czasu zgonu w AIDS. Jednym z możliwych do skorygowania czynników w złożonej patofizjologii sarkopenii w zakażeniu HIV jest niedobór androgenów. Istnieje duża częstość występowania niskiego poziomu testosteronu u mężczyzn zakażonych wirusem HIV. Spontaniczny i eksperymentalnie wywołany niedobór androgenów u młodych mężczyzn wiąże się ze zmniejszeniem masy mięśniowej i siły. Zastąpienie testosteronu zwiększa beztłuszczową masę ciała, siłę mięśni i syntezę białek mięśniowych u młodych mężczyzn z niedoborem androgenów. Badania wspierane w ramach tej dotacji w poprzednim okresie budżetowym i innych wykazały, że zastąpienie testosteronu mężczyzn zakażonych wirusem HIV z utratą masy ciała i niskim poziomem testosteronu wiąże się ze wzrostem beztłuszczowej masy i maksymalnej dobrowolnej siły mięśniowej. Podobnie zastąpienie testosteronu starszych mężczyzn z niskim poziomem testosteronu wiąże się z przyrostem masy beztłuszczowej i siły chwytu. Jednak nie wiadomo, czy indukowany testosteronem wzrost masy beztłuszczowej i maksymalnej dobrowolnej siły jest związany z klinicznie znaczącą poprawą funkcji fizycznych i postrzegania funkcji fizycznych. Dlatego głównym celem tego konkurencyjnego wniosku o odnowienie jest ustalenie, czy zastąpienie testosteronu mężczyzn zakażonych wirusem HIV z utratą masy ciała i niskim poziomem testosteronu poprawi obiektywne pomiary funkcji fizycznych, postrzeganie funkcji fizycznych i obraz ciała. Nasze poprzednie badanie wykazało, że zastąpienie testosteronu u mężczyzn zakażonych wirusem HIV z niskim poziomem testosteronu wiąże się ze wzrostem maksymalnej siły mięśni. Jednak wpływ testosteronu na inne ważne wskaźniki wydajności mięśni, takie jak siła i męczliwość, które są ważnymi wyznacznikami funkcji fizycznych, nie jest znany. Drugim celem jest ustalenie, czy zastąpienie testosteronu poprawia siłę i męczliwość kończyn dolnych.

Mechanizmy, dzięki którym testosteron zwiększa masę mięśniową, również pozostają nieznane. Dlatego trzecim celem jest wyjaśnienie mechanizmów, dzięki którym testosteron zwiększa masę mięśniową i określenie jego wpływu na bilans energetyczny.

Projekt. Badanie będzie randomizowanym, kontrolowanym placebo, podwójnie ślepym badaniem mężczyzn zakażonych wirusem HIV.

Oszacowanie wielkości próbki. Szacujemy, że w każdej grupie terapeutycznej będzie potrzebnych około 50 mężczyzn do przetestowania proponowanych hipotez (łącznie 100 osób).

Lokalizacja: Pacjenci będą widziani w Centrum Medycznym King/Drew CRC (1720 E. 120th Street, Los Angeles, CA 90059) podczas wszystkich wizyt.

Randomizacja i przydział tematów. Osoby, które spełniają kryteria kwalifikacji, zostaną losowo przydzielone do grupy otrzymującej enantan testosteronu (300 mg/tydzień domięśniowo) lub placebo.

Eksperymentalny protokół. Badanie będzie składać się z fazy przesiewowej, 2-tygodniowego okresu kontrolnego, 16-tygodniowej fazy leczenia i 4-miesięcznej fazy rekonwalescencji. Wybraliśmy 16-tygodniowy okres leczenia, ponieważ wpływ testosteronu na masę beztłuszczową i siłę mięśni ujawnia się w tym okresie u zdrowych mężczyzn z hipogonadyzmem, eugonadyzmem oraz u mężczyzn zakażonych wirusem HIV z utratą masy ciała.

Kryteria włączenia A. Czy badany jest nosicielem wirusa HIV, jest mężczyzną i ma 18-60 lat?

B. Czy obiekt marnuje:

• postępująca utrata masy ciała w ciągu ostatnich 6 miesięcy o 5-15% masy ciała, obliczona za pomocą równania (a-b)/a x 100% (a=najwyższa waga w ciągu ostatnich 6 miesięcy i b=aktualna waga w momencie badania przesiewowego), lub • BMI między 17 a 20 (= rzeczywista masa ciała podczas badania przesiewowego 85-95% dolnej granicy idealnej wagi), C. Czy pobór kalorii w kaloriach wynosi co najmniej 80% szacowanego zapotrzebowania energetycznego? D. Czy pacjent jest w trakcie stabilnej i silnej terapii przeciwretrowirusowej przez co najmniej 12 tygodni iw opinii lekarza pierwszego kontaktu zmiana terapii przeciwretrowirusowej jest mało prawdopodobna w ciągu najbliższych 4 miesięcy. Terapia stabilna może obejmować osoby niestosujące żadnej terapii antyretrowirusowej, które w opinii lekarza pierwszego kontaktu nie rozpoczną terapii antyretrowirusowej w ciągu najbliższych 4 miesięcy, E. Czy u pacjenta liczba komórek CD4 > 50/mm3 lub miano wirusa (liczba kopii HIV) < 10 000/ml ? F. Czy pacjent jest w stanie i chce zastosować się do protokołu badania? G. Czy badani mają poziom testosteronu

Kryteria wyłączenia

A. Czy pacjent ma współistniejącą ciężką lipodystrofię według pacjenta i badacza? B. Czy pacjent ma historię nadwrażliwości na sterydy anaboliczne lub hormon wzrostu? C. Czy pacjentka miała w przeszłości raka prostaty lub sutka? D. Czy pacjent stosował dekanian nandrolonu, hormon wzrostu, androgeny lub inne środki anaboliczne lub stymulujące apetyt w ciągu ostatnich 6 miesięcy? E. Czy pacjent przewlekle stosował ogólnoustrojowe kortykosteroidy (co najmniej jeden miesiąc w ciągu ostatnich 6 miesięcy), z wyjątkiem aplikacji miejscowych? F. Czy uczestnik cierpi na poważne choroby serca, nerek, wątroby lub inne, które w opinii badacza mogą narazić uczestnika na ryzyko w przypadku włączenia go do badania lub uniemożliwić pomyślne ukończenie badania? 15. Czy pacjent cierpiał na chorobę wskazującą na AIDS (klasyfikacja CDC HIV, 1993: kategoria kliniczna C) w ciągu ostatnich 3 miesięcy (z wyjątkiem zespołu wyniszczenia HIV)? G. Czy pacjent ma nowotwór inny niż mięsak Kaposiego umiejscowiony na skórze? H. Czy w ciągu ostatnich 3 miesięcy osoba badana brała udział w intensywnych programach ćwiczeń oporowych (kulturystyka)? 18. Czy pacjent ma cukrzycę? I. Czy zdaniem badacza aktywne zażywanie narkotyków i/lub alkoholu koliduje z przestrzeganiem zaleceń dotyczących badania? J. Czy w ciągu ostatnich 12 tygodni pacjent otrzymywał eksperymentalne leczenie poza stabilnym badanym lekiem przeciwretrowirusowym?

K. Czy badany ma wyniki któregokolwiek z następujących badań krwi:

Próba czynności wątroby (ALAT/SGPT, ASAT/SCOT) > 5x górna granica normy (GGN) Cholesterol całkowity > 3x GGN Fosfotaza zasadowa >5 GGN lub > 3x GGN, jeśli stężenie bilirubiny jest powyżej normy Kreatyna w surowicy > 2x GGN Liczba płytek krwi < 50x 109 /l Hemoglobina < 8,0 g/l > 18 g/dl PSA > 4 ng/ml Hct > 48 % L. Leki towarzyszące jako wykluczenie (rhGh, IGF-1, inne środki anaboliczne, środki pobudzające apetyt, testosteron, ketokonazol, dilantyna, fenobarbital, kreatyna, wysoka dawka aminokwasów, odżywki białkowe, androstendion, DHEA & marinol)? M. Ciężkie objawy BPH (wskaźnik objawów Amerykańskiego Towarzystwa Urologicznego [AUA] >14), guzek prostaty lub stwardnienie w badaniu per rectum [DRE], chyba że w ciągu ostatnich 3 miesięcy wykonano ujemną biopsję przezodbytniczą)? N. Nieleczony ciężki obturacyjny bezdech senny, oceniany w skali Berlin Symptom? O. Ograniczona choroba nerwowo-mięśniowa, stawowa lub inna, albo udar w wywiadzie z resztkowym defektem neurologicznym, który wykluczałby pomiary siły mięśni i funkcji fizycznych? P. Znacząca biegunka zdefiniowana jako 6 lub więcej stolców dziennie z niedawną zmianą rytmu wypróżnień w kierunku częstszych wypróżnień, zwłaszcza jeśli towarzyszy jej utrata masy ciała i gorączka.

Mierniki rezultatu

Naszą podstawową miarą wyniku jest zmiana od wartości wyjściowych w trzech ważnych pomiarach funkcji fizycznych (siła pokonywania schodów, prędkość chodu i zadanie podnoszenia). Środki te zostały wybrane, ponieważ są ważne dla czynności życia codziennego.

Będziemy mierzyć zmiany w maksymalnej dobrowolnej sile mięśni, mocy i męczliwości mięśni za pomocą ćwiczenia na wyciskaniu nóg. To ćwiczenie zostało wybrane, ponieważ wykorzystuje duże grupy mięśni kończyn dolnych, które są ważne dla czynności funkcjonalnych, i reaguje na androgeny (39).

Zmiana masy beztłuszczowej za pomocą absorpcjometrii rentgenowskiej o podwójnej energii (DEXA). Wcześniejsze badania wykazały już, że zastąpienie testosteronu zwiększa beztłuszczową masę ciała. To badanie koncentruje się na pomiarach wydajności mięśni i funkcji fizycznych; dlatego nie uwzględniliśmy bardziej szczegółowej oceny składu ciała za pomocą wody deuterowej i bromku sodu.

Objętość mięśni uda niedominującego zostanie zmierzona za pomocą rezonansu magnetycznego.

Domięśniowe stężenia mRNA miostatyny, IGF-I i IGFBP-4 będą mierzone za pomocą RT-PCR i białka za pomocą analizy Western blot. Ubikwityna oraz mRNA proteasomu C3 i C9 zostaną zmierzone za pomocą analizy północnej.

Zmiany w postrzeganiu funkcji fizycznych i obrazu ciała. Oprócz korzystania z globalnych instrumentów jakości życia związanych ze zdrowiem, które mają wiele domen, które nie reagują na androgeny, skupimy się na ocenie postrzegania funkcji fizycznych, zmęczenia i obrazu ciała. Wykazano, że instrumenty te reagują na wymianę androgenów u starszych mężczyzn z niskim poziomem testosteronu (48).

Poziomy całkowitego i wolnego testosteronu oraz dihydrotestosteronu będą mierzone jako markery biodostępności testosteronu. Poziomy LH, FSH i SHBG w surowicy będą mierzone jako markery działania androgenów.

Środki bezpieczeństwa. W celu oceny wpływu testosteronu na te markery profilu ryzyka sercowo-naczyniowego zostaną zmierzone lipidy, apolipoproteiny i cząsteczki lipoprotein w osoczu. Hemoglobina, enzymy wątrobowe (ALT, AST, bilirubina, GGT, fosfataza zasadowa), PSA w surowicy, badanie per rectum i punktacja objawów AUA BPH będą monitorowane jako parametry bezpieczeństwa.

Wydatek energetyczny. Zmierzymy spoczynkowy wydatek energetyczny metodą kalorymetrii pośredniej, używając nowatorskiego, podręcznego urządzenia znanego jako MedGem (HealtheTech, Golden Colorado) Neiman i wsp. (Neiman DC, Trone GA, Austin MD. Nowe podręczne urządzenie do pomiaru spoczynkowej przemiany materii i zużycia tlenu. J Am Diet Assoc 2003; 103(5 588-593) dokonali walidacji tego urządzenia u 63 dorosłych mężczyzn i kobiet z BMI między 19 a 56 kg/m2 w porównaniu z workami Douglasa z podwójnymi pomiarami w każdym z dwóch nienastępujących po sobie dni w okresie 14 dni. Ponieważ nie było różnic między testami ani między dniami dla toreb MedGem lub Douglas, cztery testy dla każdego urządzenia zostały połączone. Średnia różnica dla zbiorczych wyników między torebkami MedGem i Douglas wyniosła 7 Kcal/dzień (0,4%). Efekt termiczny żywności będzie mierzony metodą kalorymetrii pośredniej, przy użyciu tego samego aparatu MedGem, z pomiarami w ciągu ostatnich 15 minut każdej z pięciu godzin po spożyciu znormalizowanego posiłku. Zmierzymy również spoczynkowy wydatek energetyczny za pomocą urządzenia Deltatrac II. Po tym, jak badani odpoczywali w łóżku przez co najmniej 5 minut, przez 20 minut będzie mierzone zużycie tlenu i wytwarzanie dwutlenku węgla przy użyciu wentylowanego systemu baldachimu (Deltatrac II).

Szybkość syntezy ATP będzie mierzona za pomocą spektroskopii magnetycznego rezonansu jądrowego (NMR) 31P i 13C. Szybkości utleniania substratu w cyklu kwasu cytrynowego zostaną oszacowane na podstawie aktywności właściwej glutaminianu 4-13C podczas stacjonarnej infuzji octanu 13C-1. Stosunek syntezy ATP mierzony za pomocą spektroskopii NMR i utleniania paliwa mierzony za pomocą infuzji octanu 13-1 w stanie ustalonym zostanie wykorzystany jako miara mitochondrialnego sprzężenia utleniania i fosforylacji. Ponadto będziemy również mierzyć mitochondrialne sprzężenie energetyczne w izolowanych włóknach mięśniowych uzyskanych z biopsji mięśnia obszernego bocznego bezpośrednio poprzez pomiar stosunku P:O za pomocą elektrody tlenowej.

Temperatura wewnętrzna ciała będzie mierzona poprzez pomiar temperatury w odbycie za pomocą precyzyjnego i dokładnego termistora.

Przepływ wolnych kwasów tłuszczowych i lipoliza tkanki tłuszczowej będą mierzone przy użyciu odpowiednio wlewu palmitynianu [1-13C] i izotopu [2H5] glicerolu. Utlenianie tłuszczu będzie mierzone poprzez uwalnianie i oznaczanie ilościowe 1-13C-CO2 uwalnianego podczas wydechu po infuzji palmitynianu [1-13C]. Do pomiaru wrażliwości na insulinę zostanie użyty izotop glukozy [2H2]. Jeden do dwóch tygodni przed drugą infuzją palmitynianu, pojedyncze wstrzyknięcie wodorowęglanu sodu [1-13C] (1,76 µmol/kg; wzbogacony w 90%, sterylny i wolny od pirogenów; wykres masy) zostanie użyte do obliczenia współczynnika korekty octanu (ACF ). ACF odpowiada za utratę znacznika 13C w reakcjach wymiany w cyklu kwasu trikarboksylowego. Po 135 minutach równoważenia znacznika próbki oddechu będą pobierane w odstępach 15-minutowych do 150 minut i w odstępach 5-minutowych od 150 do 180 minut. Poziomy niezestryfikowanych wolnych kwasów tłuszczowych będą mierzone na początku badania, w połowie badania (dzień 56) i na końcu leczenia za pomocą pomiaru krwi na czczo.