Testosterona y función física en hombres VIH+

Objetivo. Aunque la prevalencia de pérdida de peso en individuos infectados por el VIH ha disminuido en el mundo desarrollado con la disponibilidad de terapia antirretroviral altamente activa, continúa siendo un problema importante en todo el mundo y en los EE. UU. La fisiopatología de la pérdida de peso en individuos infectados por el VIH es indudablemente compleja; la disminución de la ingesta de energía, la desregulación metabólica, las infecciones oportunistas intercurrentes, las infecciones y malabsorción gastrointestinales y las anomalías hormonales contribuyen al origen multifactorial de la pérdida de peso. Aunque los pacientes con infección por VIH pueden perder tanto tejido graso como magro, la pérdida de masa corporal magra es un aspecto importante de la pérdida de peso asociada con la emaciación. La pérdida de peso en pacientes infectados por el VIH es un buen predictor de supervivencia, riesgo de hospitalización e infecciones oportunistas. La magnitud del agotamiento de los tejidos no grasos es un determinante importante del momento de la muerte en el SIDA. Un factor corregible en la compleja fisiopatología de la sarcopenia en la infección por VIH es la deficiencia de andrógenos. Existe una alta prevalencia de niveles bajos de testosterona en hombres infectados por el VIH. La deficiencia de andrógenos espontánea e inducida experimentalmente en hombres jóvenes se asocia con una disminución de la masa muscular y la fuerza. El reemplazo de testosterona aumenta la masa corporal magra, la fuerza muscular y la síntesis de proteínas musculares en hombres jóvenes con deficiencia de andrógenos. Los estudios respaldados por esta subvención en el período presupuestario anterior y otros han demostrado que el reemplazo de testosterona de hombres infectados por el VIH con pérdida de peso y niveles bajos de testosterona está asociado con un aumento en la masa libre de grasa y la fuerza muscular voluntaria máxima. De manera similar, el reemplazo de testosterona de hombres mayores con niveles bajos de testosterona se asocia con ganancias en masa libre de grasa y fuerza de agarre. Sin embargo, aún se desconoce si los aumentos inducidos por la testosterona en la masa libre de grasa y la fuerza voluntaria máxima están asociados con mejoras clínicamente significativas en la función física y las percepciones de la función física. Por lo tanto, el objetivo principal de esta solicitud de renovación competidora es determinar si el reemplazo de testosterona de los hombres infectados por el VIH con pérdida de peso y niveles bajos de testosterona mejorará las medidas objetivas de la función física, las percepciones de la función física y la imagen corporal. Nuestro estudio anterior demostró que el reemplazo de testosterona en hombres infectados por el VIH con niveles bajos de testosterona está asociado con un aumento en la fuerza muscular máxima. Sin embargo, no se conocen los efectos de la testosterona en otras medidas importantes del rendimiento muscular, como la potencia y la fatigabilidad, que son determinantes importantes de la función física. Un segundo objetivo es determinar si el reemplazo de testosterona mejora la potencia y la fatigabilidad de las extremidades inferiores.

Los mecanismos por los cuales la testosterona aumenta la masa muscular también siguen siendo desconocidos. Por tanto, un tercer objetivo es dilucidar los mecanismos por los que la testosterona aumenta la masa muscular y determinar sus efectos sobre el balance energético.

Diseño. El estudio será un estudio doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo de hombres infectados con VIH.

Estimación del tamaño de la muestra. Estimamos que se necesitarán aproximadamente 50 hombres en cada grupo de tratamiento para probar las hipótesis propuestas (total 100 sujetos).

Ubicación: Los sujetos serán atendidos en el Centro Médico King/Drew CRC (1720 E. 120th Street, Los Ángeles, CA 90059) para todas sus visitas.

Aleatorización y Asignación de Sujetos. Los sujetos que cumplan con los criterios de elegibilidad serán asignados al azar para recibir enantato de testosterona (300 mg por semana por vía intramuscular) o placebo.

Protocolo experimental. El estudio constará de una fase de selección, un período de control de 2 semanas, una fase de tratamiento de 16 semanas y una fase de recuperación de 4 meses. Hemos seleccionado un período de tratamiento de 16 semanas porque los efectos de la testosterona sobre la masa libre de grasa y la fuerza muscular se manifiestan dentro de este período de tiempo en hombres hipogonadales sanos, hombres eugonadales y en hombres infectados por el VIH con pérdida de peso.

Criterios de inclusión A. ¿El sujeto es VIH positivo, varón y tiene entre 18 y 60 años?

B. ¿El sujeto se está desgastando?

• una pérdida de peso progresiva en los 6 meses anteriores de entre el 5 y el 15 % del peso corporal, calculado mediante la ecuación (a-b)/a x 100 % (a=peso más alto en los últimos 6 meses y b= peso actual en la selección), o • un IMC entre 17 y 20 (= un peso corporal real en la selección del 85-95 % del límite inferior del peso ideal), C. ¿Existe una ingesta energética de calorías de al menos el 80 % de las necesidades energéticas estimadas? D. Está el sujeto en terapia antirretroviral estable y potente durante al menos 12 semanas y en quien, en opinión del médico de atención primaria, es poco probable un cambio en la terapia antirretroviral en los próximos 4 meses. La terapia estable puede incluir a aquellos que no reciben ninguna terapia antirretroviral y que, en opinión del médico de atención primaria, no comenzarán la terapia antirretroviral en los próximos 4 meses, E. ¿Tiene el sujeto un recuento de células CD4 > 50/mm3 o un carga viral (número de copias del VIH) < 10.000/ml ? F. ¿El sujeto es capaz y está dispuesto a cumplir con el protocolo del ensayo? GRAMO. ¿Los niveles de testosterona de los sujetos

Criterio de exclusión

A. ¿El sujeto tiene lipodistrofia severa concurrente según el sujeto y el investigador? B. ¿Tiene el sujeto antecedentes de hipersensibilidad a los esteroides anabólicos oa la hormona del crecimiento? C. ¿Tiene el sujeto antecedentes de cáncer de próstata o de mama? D. ¿Usó el sujeto decanoato de nandrolona, ​​hormona de crecimiento, tratamiento con andrógenos o cualquier otro agente anabólico o estimulante del apetito en los últimos 6 meses? E. ¿Usó el sujeto corticosteroides sistemáticos de forma crónica (al menos un mes en los 6 meses anteriores) excepto para aplicaciones tópicas? F. ¿Tiene el sujeto enfermedades cardíacas, renales, hepáticas u otras enfermedades significativas que, en opinión del investigador, puedan poner al sujeto en riesgo si ingresa en el ensayo o impedir que finalice con éxito el ensayo? 15. ¿Ha tenido el sujeto una enfermedad definitoria de SIDA (Clasificación de VIH de los CDC, 1993: Categoría clínica C) en los 3 meses anteriores (excepto el síndrome de emaciación por VIH)? G. ¿El sujeto tiene una malignidad, además del Sarcoma de Kaposi localizado en la piel? H. ¿Ha participado el sujeto en programas vigorosos de entrenamiento de ejercicios de resistencia (culturismo) en los últimos 3 meses? 18. ¿Tiene el sujeto diabetes mellitus? YO. ¿Es el consumo activo de drogas y/o alcohol lo que interferiría con el cumplimiento del estudio según el investigador? J. ¿Recibió el sujeto tratamiento en investigación excepto un medicamento antirretroviral estable en investigación en las últimas 12 semanas?

K. Tiene el sujeto alguno de los siguientes resultados de análisis de sangre:

Prueba de función hepática (ALAT/SGPT, ASAT/SCOT) > 5x el límite superior del rango normal (ULN) Colesterol total > 3x ULN Fosfotasa alcalina >5 ULN o > 3xULN si la bilirrubina está por encima de lo normal Creatina sérica > 2x ULN Recuento de plaquetas < 50x 109 /L Hemoglobina < 8,0 g/L > 18 g/dL PSA > 4 ng/ml Hct > 48 % L. Medicamentos concomitantes como exclusión (rhGh, IGF-1, otros agentes anabólicos, estimulantes del apetito, testosterona, ketoconazol, dilantin, fenobarbital, creatina, dosis altas de suplementos de aminoácidos, suplementos proteicos, androstenediona, DHEA y marinol)? M. ¿Síntomas graves de HPB (puntuación del índice de síntomas de la American Urological Association [AUA] de >14), nódulo prostático o induración en el examen rectal digital [DRE], a menos que haya habido una biopsia transrectal negativa en los últimos 3 meses)? N. ¿Apnea obstructiva del sueño grave no tratada, evaluada mediante la puntuación de síntomas de Berlín? O. ¿Enfermedad neuromuscular, articular o de otro tipo limitada, o antecedentes de accidente cerebrovascular con defecto neurológico residual que impediría las mediciones de la fuerza muscular de la función física? P. Diarrea significativa definida como 6 o más deposiciones por día con cambio reciente en los hábitos intestinales hacia deposiciones más frecuentes, especialmente si se asocia con pérdida de peso y fiebre.

Medidas de resultado

Nuestra medida de resultado primaria es el cambio desde el inicio en tres medidas importantes de la función física (potencia para subir escaleras, velocidad al caminar y tarea de levantamiento). Estas medidas fueron seleccionadas porque son importantes para las actividades de la vida diaria.

Mediremos los cambios en la fuerza muscular voluntaria máxima, la potencia y la fatigabilidad muscular mediante el ejercicio de prensa de piernas. Este ejercicio fue seleccionado porque utiliza grandes grupos musculares de la extremidad inferior que son importantes para las actividades funcionales y responde a los andrógenos (39).

Cambio en la masa libre de grasa por absorciometría de rayos X de energía dual (DEXA). Estudios previos ya han establecido que el reemplazo de testosterona aumenta la masa libre de grasa. Este estudio se centra en medidas de rendimiento muscular y función física; por lo tanto, no hemos incluido una evaluación más detallada de la composición corporal por agua de deuterio y bromuro de sodio.

El volumen muscular del muslo no dominante se medirá mediante imágenes de resonancia magnética.

Las concentraciones intramusculares de ARNm de miostatina, IGF-I e IGFBP-4 se medirán mediante RT-PCR y la proteína mediante análisis de transferencia Western. La ubiquitina y el ARNm del proteasoma C3 y C9 se medirán mediante análisis Northern.

Cambios en las percepciones de la función física y la imagen corporal. Además de utilizar instrumentos de calidad de vida relacionada con la salud global, que tienen muchos dominios que no responden a los andrógenos, nos centraremos en la evaluación de las percepciones de la función física, la fatiga y la imagen corporal. Se ha demostrado que estos instrumentos responden al reemplazo de andrógenos en hombres mayores con niveles bajos de testosterona (48).

La testosterona total y libre y los niveles de dihidrotestosterona se medirán como marcadores de biodisponibilidad de testosterona. Los niveles séricos de LH, FSH y SHBG se medirán como marcadores de la acción de los andrógenos.

Medidas de seguridad. Se medirán los lípidos plasmáticos, las apolipoproteínas y las partículas de lipoproteínas para evaluar los efectos de la testosterona sobre estos marcadores del perfil de riesgo cardiovascular. Se controlarán como parámetros de seguridad la hemoglobina, las enzimas hepáticas (ALT, AST, bilirrubina, GGT, fosfatasa alcalina), el PSA sérico, el examen rectal digital y la puntuación de síntomas de BPH de la AUA.

Gasto de energía.. Mediremos el gasto de energía en reposo mediante calorimetría indirecta, usando un novedoso dispositivo portátil conocido como MedGem (HealtheTech, Golden Colorado) Neiman et al (Neiman DC, Trone GA, Austin MD. Un nuevo dispositivo portátil para medir la tasa metabólica en reposo y el consumo de oxígeno. J Am Diet Assoc 2003; 103 (5 588-593) han validado este dispositivo en 63 hombres y mujeres adultos de sexo masculino con un IMC de entre 19 y 56 kg/m2 contra bolsas de Douglas con mediciones duplicadas en cada uno de dos días no consecutivos dentro de un período de 14 días. Dado que no hubo diferencias entre las pruebas o entre los días para las bolsas MedGem o Douglas, se agruparon las cuatro pruebas para cada dispositivo. La diferencia media de los resultados agrupados entre las bolsas MedGem y Douglas fue de 7 kcal/día (0,4 %). El efecto térmico de los alimentos se medirá por calorimetría indirecta, utilizando el mismo aparato MedGem con mediciones durante los últimos 15 minutos de cada una de las cinco horas posteriores a la ingestión de una comida estandarizada. También mediremos el gasto de energía en reposo mediante el uso del dispositivo Deltatrac II. Después de que los sujetos hayan descansado en la cama durante al menos 5 minutos, se medirá el consumo de oxígeno y la producción de dióxido de carbono utilizando un sistema de dosel ventilado durante 20 minutos (Deltrac II).

Las tasas de síntesis de ATP se medirán mediante espectroscopía de resonancia magnética nuclear (RMN) de 31P y 13C. Las tasas de oxidación del sustrato en el ciclo del ácido cítrico se estimarán a partir de la actividad específica del glutamato 4-13C durante la infusión en estado estacionario de acetato 13C-1. La proporción de síntesis de ATP medida por espectroscopía de RMN y oxidación de combustible medida por infusión de acetato de 13-1 en estado estacionario se usará como una medida del acoplamiento mitocondrial de oxidación y fosforilación. Además, también mediremos el acoplamiento de energía mitocondrial en fibras musculares aisladas obtenidas de biopsias de vastus lateralis directamente midiendo la relación P:O usando un electrodo de oxígeno.

La temperatura central del cuerpo se medirá obteniendo la temperatura rectal, utilizando un termistor de termopar preciso y exacto.

El flujo de ácidos grasos libres y la lipólisis del tejido adiposo se medirán utilizando una infusión de isótopos de [1-13C] palmitato y [2H5] glicerol, respectivamente. La oxidación de grasas se medirá mediante la liberación y cuantificación de 1-13C-CO2 liberado durante la exhalación después de la infusión del palmitato [1-13C]. El isótopo de glucosa [2H2] se utilizará para medir la sensibilidad a la insulina. Una o dos semanas antes de la segunda infusión de palmitato, se usará una sola inyección de bicarbonato de sodio [1-13C] (1,76 µmol/kg; 90% enriquecido, estéril y libre de pirógenos; Mass Trace) para calcular el factor de corrección de acetato (ACF ). El ACF representa la pérdida del marcador 13C en las reacciones de intercambio en el ciclo del ácido tricarboxílico. Después de 135 min de equilibrio del marcador, se obtendrán muestras de aliento en intervalos de 15 min hasta 150 minutos y en intervalos de 5 minutos de 150 a 180 minutos. Los niveles de ácidos grasos libres no esterificados se medirán al inicio, a la mitad del estudio (día 56) y al final del tratamiento mediante una medición de sangre en ayunas.