Testosteron und körperliche Funktion bei HIV+ Männern

Zweck. Obwohl die Prävalenz des Gewichtsverlusts bei HIV-infizierten Personen in den Industrieländern mit der Verfügbarkeit hochaktiver antiretroviraler Therapie zurückgegangen ist, bleibt er weltweit und in den USA weiterhin ein erhebliches Problem. Die Pathophysiologie des Gewichtsverlusts bei HIV-infizierten Personen ist zweifellos komplex; verringerte Energieaufnahme, metabolische Dysregulation, interkurrente opportunistische Infektionen, gastrointestinale Infektionen und Malabsorption sowie hormonelle Anomalien tragen alle zum multifaktoriellen Ursprung des Gewichtsverlusts bei. Obwohl Patienten mit einer HIV-Infektion sowohl Fett- als auch mageres Gewebe verlieren können, ist der Verlust an magerer Körpermasse ein wichtiger Aspekt des mit Auszehrung verbundenen Gewichtsverlusts. Gewichtsverlust bei HIV-infizierten Patienten ist ein guter Prädiktor für das Überleben, das Risiko einer Krankenhauseinweisung und opportunistische Infektionen. Das Ausmaß des Abbaus von fettfreiem Gewebe ist eine wichtige Determinante des Todeszeitpunkts bei AIDS. Ein korrigierbarer Faktor in der komplexen Pathophysiologie der Sarkopenie bei HIV-Infektion ist der Androgenmangel. Es gibt eine hohe Prävalenz niedriger Testosteronspiegel bei HIV-infizierten Männern. Spontaner und experimentell induzierter Androgenmangel bei jungen Männern ist mit verminderter Muskelmasse und -kraft verbunden. Testosteronersatz erhöht die fettfreie Körpermasse, Muskelkraft und Muskelproteinsynthese bei jungen Männern mit Androgenmangel. Die durch diesen Zuschuss in der vorangegangenen Haushaltsperiode und andere unterstützten Studien haben gezeigt, dass die Testosteronsubstitution von HIV-infizierten Männern mit Gewichtsverlust und niedrigen Testosteronspiegeln mit einer Zunahme der fettfreien Masse und der maximalen freiwilligen Muskelkraft verbunden ist. In ähnlicher Weise ist der Testosteronersatz bei älteren Männern mit niedrigem Testosteronspiegel mit Zuwächsen an fettfreier Masse und Griffkraft verbunden. Es bleibt jedoch unbekannt, ob Testosteron-induzierte Zunahmen der fettfreien Masse und der maximalen freiwilligen Kraft mit klinisch bedeutsamen Verbesserungen der körperlichen Funktion und der Wahrnehmung der körperlichen Funktion verbunden sind. Daher besteht das Hauptziel dieses konkurrierenden Verlängerungsantrags darin, festzustellen, ob ein Testosteronersatz bei HIV-infizierten Männern mit Gewichtsverlust und niedrigem Testosteronspiegel objektive Messungen der körperlichen Funktion, der Wahrnehmung der körperlichen Funktion und des Körperbildes verbessert. Unsere vorherige Studie hat gezeigt, dass eine Testosteronsubstitution bei HIV-infizierten Männern mit niedrigem Testosteronspiegel mit einer Steigerung der maximalen Muskelkraft verbunden ist. Es sind jedoch keine Wirkungen von Testosteron auf andere wichtige Messgrößen der Muskelleistung bekannt, wie z. B. Kraft und Ermüdbarkeit, die wichtige Determinanten der körperlichen Funktion sind. Ein zweites Ziel ist es festzustellen, ob eine Testosteronsubstitution die Kraft und Ermüdbarkeit der unteren Extremitäten verbessert.

Die Mechanismen, durch die Testosteron die Muskelmasse erhöht, sind ebenfalls unbekannt. Daher besteht ein drittes Ziel darin, die Mechanismen aufzuklären, durch die Testosteron die Muskelmasse erhöht, und seine Auswirkungen auf die Energiebilanz zu bestimmen.

Entwurf. Bei der Studie handelt es sich um eine randomisierte, placebokontrollierte Doppelblindstudie an HIV-infizierten Männern.

Schätzung der Stichprobengröße. Wir schätzen, dass etwa 50 Männer in jeder Behandlungsgruppe benötigt werden, um die vorgeschlagenen Hypothesen zu testen (insgesamt 100 Probanden).

Ort: Die Probanden werden bei allen Besuchen im King/Drew Medical Center CRC (1720 E. 120th Street, Los Angeles, CA 90059) behandelt.

Randomisierung und Themenzuordnung. Probanden, die die Eignungskriterien erfüllen, werden nach dem Zufallsprinzip entweder Testosteron Enantat (300 mg/Woche intramuskulär) oder Placebo erhalten.

Versuchsprotokoll. Die Studie besteht aus einer Screening-Phase, einer 2-wöchigen Kontrollphase, einer 16-wöchigen Behandlungsphase und einer 4-monatigen Erholungsphase. Wir haben eine 16-wöchige Behandlungsdauer gewählt, da sich die Wirkung von Testosteron auf die fettfreie Masse und die Muskelkraft innerhalb dieses Zeitraums bei gesunden hypogonadalen Männern, eugonadalen Männern und bei HIV-infizierten Männern mit Gewichtsverlust manifestiert.

Einschlusskriterien A. Ist der Proband HIV-positiv, männlich und zwischen 18 und 60 Jahre alt?

B. Verschwendet das Subjekt:

• ein fortschreitender Gewichtsverlust innerhalb der letzten 6 Monate zwischen 5-15 % des Körpergewichts, berechnet nach der Gleichung (a-b)/a x 100 % (a = höchstes Gewicht in den letzten 6 Monaten und b = aktuelles Gewicht beim Screening), oder • ein BMI zwischen 17 und 20 (= ein tatsächliches Körpergewicht beim Screening von 85-95 % der Untergrenze des Idealgewichts), C. Liegt eine Energieaufnahme an Kalorien von mindestens 80 % des geschätzten Energiebedarfs vor? D. Ist der Proband Seit mindestens 12 Wochen unter stabiler und wirksamer antiretroviraler Therapie und bei denen nach Ansicht des Hausarztes eine Änderung der antiretroviralen Therapie in den nächsten 4 Monaten unwahrscheinlich ist. Zu einer stabilen Therapie können diejenigen gehören, die keine antiretroviralen Therapien erhalten und die nach Ansicht des Hausarztes in den nächsten 4 Monaten keine antiretrovirale Therapie beginnen werden, E. Hat der Proband eine CD4-Zellzahl > 50/mm3 oder a Viruslast (HIV-Kopienzahl) < 10.000/ml ? F. Ist der Proband in der Lage und willens, das Studienprotokoll einzuhalten? G. Ist der Testosteronspiegel der Probanden

Ausschlusskriterien

A. Hat der Proband nach Angaben des Probanden und des Prüfarztes gleichzeitig eine schwere Lipodystrophie? B. Hat das Subjekt eine Vorgeschichte von Überempfindlichkeit gegenüber anabolen Steroiden oder Wachstumshormonen? C. Hat die Person Prostata- oder Brustkrebs in der Vorgeschichte? D. Hat die Person in den letzten 6 Monaten Nandrolondecanoat, Wachstumshormon, Androgenbehandlung oder andere anabole oder appetitanregende Mittel verwendet? E. Hat der Proband chronisch systematische Kortikosteroide verwendet (mindestens einen Monat in den vorangegangenen 6 Monaten), mit Ausnahme von topischen Anwendungen? F. Hat der Proband signifikante Herz-, Nieren-, Leber- oder andere Krankheiten, die nach Ansicht des Ermittlers den Probanden einem Risiko aussetzen könnten, wenn er in die Studie aufgenommen wird, oder den erfolgreichen Abschluss der Studie verhindern? fünfzehn. Hatte der Proband innerhalb der letzten 3 Monate eine AIDS-definierende Krankheit (CDC HIV-Klassifikation, 1993: Klinische Kategorie C) (außer HIV-Auszehrungssyndrom)? G. Hat der Proband eine bösartige Erkrankung außer dem auf der Haut lokalisierten Kaposi-Sarkom? H. Hat die Person in den letzten 3 Monaten an intensiven Krafttrainingsprogrammen (Bodybuilding) teilgenommen? 18. Hat die Person Diabetes mellitus? ICH. Handelt es sich bei dem aktiven Drogen- und/oder Alkoholkonsum, der laut Prüfarzt die Compliance für die Studie beeinträchtigen würde? J. Hat der Proband in den letzten 12 Wochen eine Prüfbehandlung mit Ausnahme eines stabilen antiretroviralen Prüfmedikaments erhalten?

K. Hat der Proband eines der folgenden Bluttestergebnisse:

Leberfunktionstest (ALAT/SGPT, ASAT/SCOT) > 5x die Obergrenze des Normalbereichs (ULN) Gesamtcholesterin > 3x ULN Alkalische Phosphotase >5 ULN oder > 3x ULN, wenn Bilirubin über dem Normalwert liegt Serumkreatin > 2x ULN Thrombozytenzahl < 50x 109 /L Hämoglobin < 8,0 g/L > 18g/dL PSA > 4 ng/ml Hkt > 48 % L. Begleitmedikation als Ausschluss (rhGh, IGF-1, andere Anabolika, Appetitsimulanzien, Testosteron, Ketoconazol, Dilantin, Phenobarbital, Kreatin, hochdosierte Aminosäuren-Ergänzungen, Protein-Ergänzungen, Androstendion, DHEA & Marinol)? M. Schwere Symptome von BPH (American Urological Association [AUA] Symptom Index Score von >14), Prostataknötchen oder Verhärtung bei digital-rektaler Untersuchung [DRE], es sei denn, es gab eine negative transrektale Biopsie in den letzten 3 Monaten)? N. Unbehandelte schwere obstruktive Schlafapnoe, bewertet anhand des Berliner Symptom-Scores? O. Eingeschränkte neuromuskuläre, Gelenk- oder andere Erkrankungen oder Schlaganfall in der Anamnese mit verbleibenden neurologischen Defekten, die Messungen der Muskelkraft oder der körperlichen Funktion ausschließen würden? P. Signifikanter Durchfall, definiert als 6 oder mehr Stuhlgänge pro Tag mit kürzlich erfolgter Änderung der Stuhlgewohnheiten hin zu häufigeren Stuhlgängen, insbesondere in Verbindung mit Gewichtsverlust und Fieber.

Zielparameter

Unser primäres Ergebnismaß ist die Veränderung gegenüber dem Ausgangswert in drei wichtigen Maßen der körperlichen Funktion (Treppensteigkraft, Gehgeschwindigkeit und Hebeaufgabe). Diese Maßnahmen wurden ausgewählt, weil sie für Aktivitäten des täglichen Lebens wichtig sind.

Wir werden die Veränderungen in der maximalen freiwilligen Muskelkraft, Kraft und Muskelermüdbarkeit mit der Beinpressübung messen. Diese Übung wurde ausgewählt, weil sie große Muskelgruppen der unteren Extremität nutzt, die für funktionelle Aktivitäten wichtig sind, und auf Androgene anspricht (39).

Änderung der fettfreien Masse durch Dual-Energy-Röntgen-Absorptiometrie (DEXA). Frühere Studien haben bereits festgestellt, dass eine Testosteronsubstitution die fettfreie Masse erhöht. Diese Studie konzentriert sich auf Messungen der Muskelleistung und körperlichen Funktion; Daher haben wir keine detailliertere Bewertung der Körperzusammensetzung durch Deuteriumwasser und Natriumbromid aufgenommen.

Das Muskelvolumen des nicht dominanten Oberschenkels wird mittels Magnetresonanztomographie gemessen.

Intramuskuläre Konzentrationen von Myostatin, IGF-I und IGFBP-4-mRNA werden durch RT-PCR und Protein durch Western-Blot-Analyse gemessen. Ubiquitin und C3- und C9-Proteasom-mRNA werden durch Northern-Analyse gemessen.

Veränderungen in der Wahrnehmung der körperlichen Funktion und des Körperbildes. Neben der Verwendung globaler gesundheitsbezogener Lebensqualitätsinstrumente, die viele Bereiche haben, die nicht auf Androgene ansprechen, werden wir uns auf die Bewertung der Wahrnehmung von körperlicher Funktion, Müdigkeit und Körperbild konzentrieren. Es wurde gezeigt, dass diese Instrumente bei älteren Männern mit niedrigem Testosteronspiegel auf eine Androgensubstitution ansprechen (48).

Gesamt- und freies Testosteron sowie Dihydrotestosteronspiegel werden als Marker für die Bioverfügbarkeit von Testosteron gemessen. Serumspiegel von LH, FSH und SHBG werden als Marker der Androgenwirkung gemessen.

Sicherheitsmaßnahmen. Plasmalipide, Apolipoproteine ​​und Lipoproteinpartikel werden gemessen, um die Wirkung von Testosteron auf diese Marker des kardiovaskulären Risikoprofils zu beurteilen. Als Sicherheitsparameter werden Hämoglobin, Leberenzyme (ALT, AST, Bilirubin, GGT, alkalische Phosphatase), Serum-PSA, digitale rektale Untersuchung und AUA-BPH-Symptomscore überwacht.

Energieverbrauch.. Wir messen den Energieverbrauch im Ruhezustand durch indirekte Kalorimetrie unter Verwendung eines neuartigen Handgeräts namens MedGem (HealtheTech, Golden Colorado) Neiman et al (Neiman DC, Trone GA, Austin MD. Ein neues Handgerät zur Messung des Ruhestoffwechsels und des Sauerstoffverbrauchs. J Am Diet Assoc 2003; 103(5 588-593) haben dieses Gerät bei 63 erwachsenen Männern und Frauen mit einem BMI zwischen 19 und 56 kg/m2 gegen Douglas-Beutel mit Doppelmessungen an jedem von zwei nicht aufeinanderfolgenden Tagen innerhalb eines Zeitraums von 14 Tagen validiert. Da es weder für die MedGem- noch für die Douglas-Beutel Unterschiede zwischen den Tests oder zwischen den Tagen gab, wurden die vier Tests für jedes Gerät gepoolt. Der mittlere Unterschied für die gepoolten Ergebnisse zwischen MedGem- und Douglas-Beutel betrug 7 kcal/Tag (0,4 %). Die thermische Wirkung von Lebensmitteln wird durch indirekte Kalorimetrie gemessen, wobei das gleiche MedGem-Gerät mit Messungen während der letzten 15 Minuten von jeweils fünf Stunden nach Einnahme einer standardisierten Mahlzeit gemessen wird. Wir werden auch den Ruheenergieumsatz mit dem Deltatrac II-Gerät messen. Nachdem die Probanden mindestens 5 Minuten lang im Bett geruht haben, werden der Sauerstoffverbrauch und die Kohlendioxidproduktion 20 Minuten lang unter Verwendung eines belüfteten Überdachungssystems (Deltatrac II) gemessen.

Die Raten der ATP-Synthese werden durch 31P- und 13C-kernmagnetische Resonanz(NMR)-Spektroskopie gemessen. Die Raten der Substratoxidation im Zitronensäurezyklus werden aus der spezifischen Aktivität von 4-13C-Glutamat während einer Steady-State-Infusion von 13C-1-Acetat abgeschätzt. Als Maß für die mitochondriale Kopplung von Oxidation und Phosphorylierung wird das Verhältnis der NMR-spektroskopisch gemessenen ATP-Synthese und der durch Steady-State-13-1-Acetat-Infusion gemessenen Brennstoffoxidation verwendet. Darüber hinaus werden wir auch die mitochondriale Energiekopplung in isolierten Muskelfasern messen, die aus Biopsien von Vastus lateralis direkt durch Messung des P: O-Verhältnisses mit einer Sauerstoffelektrode gewonnen wurden.

Die Körperkerntemperatur wird gemessen, indem die rektale Temperatur mit einem präzisen und genauen Thermoelement-Thermistor gemessen wird.

Der Fluss freier Fettsäuren und die Lipolyse des Fettgewebes werden unter Verwendung von [1-13C]-Palmitat- bzw. [2H5]-Glycerol-Isotopen-Infusion gemessen. Die Fettoxidation wird durch die Freisetzung und Quantifizierung von 1-13C-CO2 gemessen, das während der Ausatmung nach der Infusion des [1-13C]-Palmitats freigesetzt wird. Das [2H2]-Glukoseisotop wird zur Messung der Insulinsensitivität verwendet. Ein bis zwei Wochen vor der zweiten Palmitat-Infusion wird eine einzelne Injektion von Natriumbicarbonat [1-13C] (1,76 µmol/kg; zu 90 % angereichert, steril und pyrogenfrei; Mass Trace) verwendet, um den Acetat-Korrekturfaktor (ACF ). Das ACF erklärt die 13C-Markierung, die bei Austauschreaktionen im Tricarbonsäurezyklus verloren geht. Nach 135 Minuten Tracer-Äquilibrierung werden Atemproben in 15-Minuten-Intervallen bis zu 150 Minuten und in 5-Minuten-Intervallen von 150 bis 180 Minuten entnommen. Die Spiegel an nicht veresterten freien Fettsäuren werden zu Studienbeginn, während der Studienmitte (Tag 56) und am Ende der Behandlung durch eine Nüchtern-Blutmessung gemessen.