Testosterone e funzione fisica negli uomini HIV +

Scopo. Sebbene la prevalenza della perdita di peso negli individui con infezione da HIV sia diminuita nel mondo sviluppato con la disponibilità di una terapia antiretrovirale altamente attiva, continua a essere un problema significativo in tutto il mondo e negli Stati Uniti. La fisiopatologia della perdita di peso negli individui con infezione da HIV è indubbiamente complessa; ridotto apporto energetico, disregolazione metabolica, infezioni opportunistiche intercorrenti, infezioni gastrointestinali e malassorbimento e anomalie ormonali contribuiscono tutti all'origine multifattoriale della perdita di peso. Sebbene i pazienti con infezione da HIV possano perdere sia tessuto adiposo che magro, la perdita di massa corporea magra è un aspetto importante della perdita di peso associata al deperimento. La perdita di peso nei pazienti con infezione da HIV è un buon predittore di sopravvivenza, rischio di ospedalizzazione e infezioni opportunistiche. L'entità della deplezione dei tessuti non adiposi è un importante determinante del momento della morte nell'AIDS. Un fattore correggibile nella complessa fisiopatologia della sarcopenia nell'infezione da HIV è la carenza di androgeni. C'è un'alta prevalenza di bassi livelli di testosterone negli uomini con infezione da HIV. La carenza di androgeni spontanea e indotta sperimentalmente nei giovani uomini è associata a una diminuzione della massa muscolare e della forza. La sostituzione del testosterone aumenta la massa corporea magra, la forza muscolare e la sintesi proteica muscolare nei giovani uomini carenti di androgeni. Gli studi sostenuti da questa sovvenzione nel periodo di bilancio precedente e altri hanno dimostrato che la sostituzione del testosterone negli uomini con infezione da HIV con perdita di peso e bassi livelli di testosterone è associata a un aumento della massa magra e della massima forza muscolare volontaria. Allo stesso modo, la sostituzione del testosterone negli uomini più anziani con bassi livelli di testosterone è associata a guadagni di massa magra e forza di presa. Tuttavia, non è noto se gli aumenti indotti dal testosterone nella massa magra e nella massima forza volontaria siano associati a miglioramenti clinicamente significativi nella funzione fisica e nella percezione della funzione fisica. Pertanto, l'obiettivo principale di questa domanda di rinnovo in competizione è determinare se la sostituzione del testosterone degli uomini con infezione da HIV con perdita di peso e bassi livelli di testosterone migliorerà le misure oggettive della funzione fisica, le percezioni della funzione fisica e l'immagine corporea. Il nostro studio precedente ha dimostrato che la sostituzione del testosterone negli uomini con infezione da HIV con bassi livelli di testosterone è associata ad un aumento della forza muscolare massima. Tuttavia, non sono noti gli effetti del testosterone su altre importanti misure delle prestazioni muscolari, come la potenza e l'affaticabilità che sono importanti determinanti della funzione fisica. Un secondo obiettivo è determinare se la sostituzione del testosterone migliora la potenza e l'affaticabilità degli arti inferiori.

Anche i meccanismi attraverso i quali il testosterone aumenta la massa muscolare rimangono sconosciuti. Pertanto, un terzo obiettivo è chiarire i meccanismi attraverso i quali il testosterone aumenta la massa muscolare e determinare i suoi effetti sul bilancio energetico.

Disegno. Lo studio sarà uno studio randomizzato, controllato con placebo, in doppio cieco su uomini con infezione da HIV.

Stima della dimensione del campione. Stimiamo che saranno necessari circa 50 uomini in ciascun gruppo di trattamento per testare le ipotesi proposte (totale 100 soggetti).

Luogo: i soggetti saranno visitati presso il King/Drew Medical Center CRC (1720 E. 120th Street, Los Angeles, CA 90059) per tutte le loro visite.

Randomizzazione e assegnazione del soggetto. I soggetti che soddisfano i criteri di ammissibilità verranno assegnati in modo casuale a ricevere testosterone enantato (300 mg/settimana per via intramuscolare) o placebo.

Protocollo sperimentale. Lo studio consisterà in una fase di screening, un periodo di controllo di 2 settimane, una fase di trattamento di 16 settimane e una fase di recupero di 4 mesi. Abbiamo selezionato un periodo di trattamento di 16 settimane perché gli effetti del testosterone sulla massa magra e sulla forza muscolare si manifestano entro questo periodo di tempo negli uomini ipogonadici sani, negli uomini eugonadici e negli uomini con infezione da HIV con perdita di peso.

Criteri di inclusione A. Il soggetto è sieropositivo, maschio e di età compresa tra 18 e 60 anni?

B. Il soggetto sta sprecando:

• una perdita di peso progressiva nei 6 mesi precedenti compresa tra il 5 e il 15% del peso corporeo, calcolata dall'equazione (a-b)/a x 100% (a=peso più alto negli ultimi 6 mesi e b= peso presente allo screening), oppure • un BMI compreso tra 17 e 20 (= un peso corporeo effettivo allo screening dell'85-95% del limite inferiore del peso ideale), C. C'è un apporto energetico di calorie pari ad almeno l'80% del fabbisogno energetico stimato? D. Il soggetto è in terapia antiretrovirale stabile e potente per almeno 12 settimane e per il quale, a parere del medico di base, è improbabile un cambiamento della terapia antiretrovirale nei prossimi 4 mesi. La terapia stabile può includere coloro che non sono in terapia antiretrovirale e che, a parere del medico di base, non inizieranno la terapia antiretrovirale nei prossimi 4 mesi, E. Il soggetto ha una conta di cellule CD4 > 50/mm3 o una carica virale (numero di copie HIV) < 10.000/ml ? F. Il soggetto è in grado e disposto a rispettare il protocollo della sperimentazione? G. Sono i livelli di testosterone del soggetto

Criteri di esclusione

A. Il soggetto ha una grave lipodistrofia concomitante secondo il soggetto e lo sperimentatore? B. Il soggetto ha una storia di ipersensibilità agli steroidi anabolizzanti o all'ormone della crescita? C. Il soggetto ha una storia di cancro alla prostata o alla mammella? D. Il soggetto ha utilizzato nandrolone decanoato, ormone della crescita, trattamento con androgeni o altri agenti anabolizzanti o stimolanti l'appetito negli ultimi 6 mesi? E. Il soggetto ha fatto uso cronico di corticosteroidi sistematici (almeno un mese nei 6 mesi precedenti) ad eccezione delle applicazioni topiche? F. Il soggetto ha malattie cardiache, renali, epatiche o di altro tipo che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbero mettere a rischio il soggetto se inserito nella sperimentazione o impedire il completamento con successo della sperimentazione? 15. Il soggetto ha avuto una malattia che definisce l'AIDS (CDC HIV Classification, 1993: Clinical Category C) nei 3 mesi precedenti (tranne la sindrome da deperimento dell'HIV)? G. Il soggetto ha un tumore maligno, diverso dal Sarcoma di Kaposi localizzato alla cute? H. Il soggetto è stato coinvolto in vigorosi programmi di allenamento con esercizi di resistenza (body building) negli ultimi 3 mesi? 18. Il soggetto soffre di diabete mellito? IO. Secondo lo sperimentatore, l'uso attivo di droghe e/o alcol interferirebbe con la compliance allo studio? J. Il soggetto ha ricevuto un trattamento sperimentale ad eccezione del farmaco sperimentale antiretrovirale stabile nelle ultime 12 settimane?

K. Il soggetto ha uno dei seguenti risultati degli esami del sangue:

Test di funzionalità epatica (ALAT/SGPT, ASAT/SCOT) > 5 volte il limite superiore del range normale (ULN) Colesterolo totale > 3 volte ULN Fosfotasi alcalina > 5 ULN o > 3 volte ULN se la bilirubina è al di sopra del normale Creatina sierica > 2 volte ULN Conta piastrinica < 50x 109 /L Emoglobina < 8,0 g/L > 18g/dL PSA > 4 ng/ml Hct > 48 % L. Farmaci concomitanti come esclusione (rhGh, IGF-1, altri agenti anabolizzanti, stimolanti dell'appetito, testosterone, ketoconazolo, dilantina, fenobarbital, creatina, alte dosi di integratori di aminoacidi, integratori proteici, androstenedione, DHEA e marinolo)? M. Sintomi gravi di IPB (punteggio dell'indice dei sintomi dell'American Urological Association [AUA] >14), nodulo prostatico o indurimento all'esame rettale digitale [DRE] a meno che non vi sia stata una biopsia transrettale negativa negli ultimi 3 mesi)? N. Apnea notturna ostruttiva grave non trattata, valutata dal punteggio Berlin Symptom? O. Limitata malattia neuromuscolare, articolare o di altro tipo, o storia di ictus con difetto neurologico residuo che precluderebbe misurazioni della forza muscolare della funzione fisica? P. Diarrea significativa definita come 6 o più feci al giorno con recente cambiamento delle abitudini intestinali verso feci più frequenti, soprattutto se associate a perdita di peso e febbre.

Misure di risultato

La nostra misura di esito primaria è il cambiamento rispetto al basale in tre importanti misure della funzione fisica (potenza di salire le scale, velocità di camminata e attività di sollevamento). Queste misure sono state selezionate perché sono importanti per le attività della vita quotidiana.

Misureremo i cambiamenti nella massima forza muscolare volontaria, potenza e affaticamento muscolare utilizzando l'esercizio leg press. Questo esercizio è stato selezionato perché utilizza grandi gruppi muscolari degli arti inferiori che sono importanti per le attività funzionali e risponde agli androgeni (39).

Variazione della massa magra mediante assorbimetria a raggi X a doppia energia (DEXA). Precedenti studi hanno già stabilito che la sostituzione del testosterone aumenta la massa magra. Questo studio è incentrato sulle misure delle prestazioni muscolari e della funzione fisica; pertanto, non abbiamo incluso una valutazione più dettagliata della composizione corporea mediante acqua di deuterio e bromuro di sodio.

Il volume muscolare della coscia non dominante sarà misurato mediante risonanza magnetica.

Le concentrazioni intramuscolari di miostatina, IGF-I e IGFBP-4 mRNA saranno misurate mediante RT-PCR e le proteine ​​mediante analisi western blot. L'ubiquitina e l'mRNA del proteasoma C3 e C9 saranno misurati mediante analisi nordica.

Cambiamenti nelle percezioni della funzione fisica e dell'immagine corporea. Oltre a utilizzare strumenti di qualità della vita relativi alla salute globale, che hanno molti domini che non rispondono agli androgeni, ci concentreremo sulla valutazione delle percezioni della funzione fisica, della fatica e dell'immagine corporea. Questi strumenti hanno dimostrato di rispondere alla sostituzione degli androgeni negli uomini anziani con bassi livelli di testosterone (48).

I livelli di testosterone totale e libero e diidrotestosterone saranno misurati come marcatori della biodisponibilità del testosterone. I livelli sierici di LH, FSH e SHBG saranno misurati come marcatori dell'azione degli androgeni.

Misure di sicurezza. Saranno misurati i lipidi plasmatici, le apolipoproteine ​​e le particelle di lipoproteine ​​per valutare gli effetti del testosterone su questi marcatori del profilo di rischio cardiovascolare. Emoglobina, enzimi epatici (ALT, AST, bilirubina, GGT, fosfatasi alcalina), PSA sierico, esame rettale digitale e punteggio dei sintomi AUA BPH saranno monitorati come parametri di sicurezza.

Dispendio energetico.. Misureremo il dispendio energetico a riposo mediante calorimetria indiretta, utilizzando un nuovo dispositivo portatile noto come MedGem (HealtheTech, Golden Colorado) Neiman et al (Neiman DC, Trone GA, Austin MD. Un nuovo dispositivo portatile per misurare il tasso metabolico a riposo e il consumo di ossigeno. J Am Dieta Assoc 2003; 103 (5 588-593) hanno convalidato questo dispositivo in 63 uomini e donne adulti maschi con BMI tra 19 e 56 kg/m2 rispetto a sacchetti di Douglas con misurazioni duplicate in ciascuno dei due giorni non consecutivi entro un periodo di 14 giorni. Poiché non vi erano differenze tra i test o tra i giorni per le borse MedGem o Douglas, i quattro test per ciascun dispositivo sono stati raggruppati. La differenza media per i risultati aggregati tra le borse MedGem e Douglas era di 7 Kcal/giorno (0,4%). L'effetto termico del cibo sarà misurato mediante calorimetria indiretta, utilizzando lo stesso apparecchio MedGem con misurazioni durante gli ultimi 15 minuti di ciascuna delle cinque ore dopo l'ingestione di un pasto standardizzato. Misureremo anche il dispendio energetico a riposo utilizzando il dispositivo Deltatrac II. Dopo che i soggetti hanno riposato a letto per almeno 5 minuti, il consumo di ossigeno e la produzione di anidride carbonica saranno misurati utilizzando un sistema a baldacchino ventilato per 20 minuti (Deltatrac II).

La velocità di sintesi dell'ATP sarà misurata mediante spettroscopia di risonanza magnetica nucleare (NMR) 31P e 13C. I tassi di ossidazione del substrato nel ciclo dell'acido citrico saranno stimati dall'attività specifica del 4-13C glutammato durante l'infusione allo stato stazionario di 13C-1 acetato. Il rapporto tra la sintesi di ATP misurata mediante spettroscopia NMR e l'ossidazione del combustibile misurata mediante infusione di acetato 13-1 allo stato stazionario sarà utilizzato come misura dell'accoppiamento mitocondriale di ossidazione e fosforilazione. Inoltre, misureremo anche l'accoppiamento energetico mitocondriale in fibre muscolari isolate ottenute da biopsie di vasto laterale misurando direttamente il rapporto P:O usando un elettrodo di ossigeno.

La temperatura interna del corpo verrà misurata ottenendo la temperatura rettale, utilizzando un termistore termocoppia preciso e accurato.

Il flusso di acidi grassi liberi e la lipolisi del tessuto adiposo saranno misurati rispettivamente mediante infusione di [1-13C] palmitato e [2H5] glicerolo. L'ossidazione dei grassi sarà misurata mediante il rilascio e la quantificazione dell'1-13C-CO2 rilasciato durante l'espirazione dopo l'infusione del [1-13C] palmitato. L'isotopo del glucosio [2H2] verrà utilizzato per misurare la sensibilità all'insulina. Da una a due settimane prima della seconda infusione di palmitato, verrà utilizzata una singola iniezione di bicarbonato di sodio [1-13C] (1,76 µmol/kg; arricchito al 90%, sterile e apirogeno; Mass Trace) per calcolare il fattore di correzione dell'acetato (ACF ). L'ACF rappresenta l'etichetta 13C persa nelle reazioni di scambio nel ciclo dell'acido tricarbossilico. Dopo 135 minuti di bilanciamento del tracciante, i campioni di respiro saranno ottenuti a intervalli di 15 minuti fino a 150 minuti e intervalli di 5 minuti da 150 a 180 minuti. I livelli di acidi grassi liberi non esterificati saranno misurati al basale, a metà dello studio (giorno 56) e alla fine del trattamento mediante una misurazione del sangue a digiuno.