Testosteron og fysisk funktion hos HIV+ mænd

Formål. Selvom forekomsten af ​​vægttab hos HIV-inficerede individer er faldet i den udviklede verden med tilgængeligheden af ​​højaktiv antiretroviral terapi, er det fortsat et betydeligt problem på verdensplan og i USA. Patofysiologien ved vægttab hos HIV-inficerede individer er uden tvivl kompleks; nedsat energiindtag, metabolisk dysregulering, interkurrente opportunistiske infektioner, gastrointestinale infektioner og malabsorption og hormonelle abnormiteter bidrager alle til den multifaktorielle årsag til vægttab. Selvom patienter med HIV-infektion kan miste både fedt og magert væv, er tabet af magert kropsmasse et vigtigt aspekt af vægttabet forbundet med spild. Vægttab hos HIV-smittede patienter er en god forudsigelse for overlevelse, risiko for hospitalsindlæggelse og opportunistiske infektioner. Størrelsen af ​​udtømningen af ​​fedtfrit væv er en vigtig determinant for dødstidspunktet ved AIDS. En korrigerbar faktor i den komplekse patofysiologi af sarkopeni ved HIV-infektion er androgenmangel. Der er en høj forekomst af lave testosteronniveauer hos HIV-smittede mænd. Spontan og eksperimentelt induceret androgen-mangel hos unge mænd er forbundet med nedsat muskelmasse og styrke. Testosteronerstatning øger slank kropsmasse, muskelstyrke og muskelproteinsyntese hos unge mænd, der mangler androgen. De undersøgelser, der er støttet af denne bevilling i den foregående budgetperiode og andre har vist, at testosteronerstatning af HIV-smittede mænd med vægttab og lave testosteronniveauer er forbundet med en stigning i fedtfri masse og maksimal frivillig muskelstyrke. Tilsvarende er testosteronerstatning af ældre mænd med lave testosteronniveauer forbundet med gevinster i fedtfri masse og grebsstyrke. Det er dog stadig ukendt, om testosteron-inducerede stigninger i fedtfri masse og maksimal frivillig styrke er forbundet med klinisk betydningsfulde forbedringer i fysisk funktion og opfattelse af fysisk funktion. Derfor er det primære formål med denne konkurrerende fornyelsesapplikation at afgøre, om testosteronerstatning af HIV-smittede mænd med vægttab og lave testosteronniveauer vil forbedre objektive mål for fysisk funktion, opfattelse af fysisk funktion og kropsopfattelse. Vores tidligere undersøgelse viste, at testosteronerstatning hos HIV-inficerede mænd med lave testosteronniveauer er forbundet med en stigning i maksimal muskelstyrke. Testosteroneffekter på andre vigtige mål for muskelpræstation, såsom kraft og træthed, der er vigtige determinanter for fysisk funktion, kendes dog ikke. Et andet mål er at afgøre, om testosteronerstatning forbedrer underekstremiteternes kraft og træthed.

De mekanismer, hvorved testosteron øger muskelmassen, forbliver også ukendte. Derfor er et tredje mål at belyse de mekanismer, hvorved testosteron øger muskelmassen, og at bestemme dets virkninger på energibalancen.

Design. Studiet vil være et randomiseret, placebokontrolleret, dobbeltblindt studie af HIV-smittede mænd.

Prøvestørrelsesvurdering. Vi vurderer, at der vil være brug for ca. 50 mænd i hver behandlingsgruppe for at teste de foreslåede hypoteser (i alt 100 forsøgspersoner).

Sted: Forsøgspersoner vil blive set på King/Drew Medical Center CRC (1720 E. 120th Street, Los Angeles, CA 90059) for alle deres besøg.

Randomisering og Fagtildeling. Forsøgspersoner, der opfylder berettigelseskriterierne, vil blive tilfældigt tildelt til at modtage enten testosteron enanthate (300 mg/ugentlig intramuskulært) eller placebo.

Eksperimentel protokol. Studiet vil bestå af en screeningsfase, en 2-ugers kontrolperiode, en 16-ugers behandlingsfase og en 4-måneders restitutionsfase. Vi har valgt en 16-ugers behandlingsperiode, fordi testosterons effekt på fedtfri masse og muskelstyrke viser sig inden for denne tidsperiode hos raske hypogonadale mænd, eugonadale mænd og hos HIV-smittede mænd med vægttab.

Inklusionskriterier A. Er forsøgspersonen HIV-positiv, mand og 18-60 år?

B. Er emnet spildende:

• et progressivt vægttab inden for de foregående 6 måneder på mellem 5-15 % af kropsvægten, beregnet ved ligningen (a-b)/a x 100 % (a=højeste vægt i de sidste 6 måneder og b= nuværende vægt ved screening), eller • et BMI mellem 17 og 20 (= en faktisk kropsvægt ved screening på 85-95 % af den nedre grænse for idealvægt), C. Er der et energiindtag af kalorier på mindst 80 % af det estimerede energibehov? D. Er patienten i stabil og potent antiretroviral behandling i mindst 12 uger, og hos hvem, efter den primære udbyders vurdering, en ændring i antiretroviral behandling er usandsynlig inden for de næste 4 måneder. Stabil terapi kan omfatte dem, der ikke er i antiretroviral behandling, og som efter den primære udbyders opfattelse ikke vil starte antiretroviral behandling i de næste 4 måneder, E. Har forsøgspersonen et CD4-celletal > 50/mm3 eller en viral load (HIV-kopital) < 10.000/ml ? F. Er forsøgspersonen i stand til og villig til at overholde forsøgsprotokollen? G. Er forsøgspersonerne testosteronniveauer

Eksklusionskriterier

A. Har forsøgspersonen samtidig svær lipodystrofi ifølge forsøgspersonen og investigator? B. Har forsøgspersonen en historie med overfølsomhed over for anabolske steroider eller over for væksthormon? C. Har forsøgspersonen en historie med prostata- eller brystkræft? D. Brugte forsøgspersonen nandrolondecanoat, væksthormon, androgenbehandling eller andre anabolske eller appetitstimulerende midler inden for de seneste 6 måneder? E. Brugte forsøgspersonen kronisk systematiske kortikosteroider (mindst en måned i de foregående 6 måneder) bortset fra topiske applikationer? F. Har forsøgspersonen væsentlige hjerte-, nyre-, lever- eller andre sygdomme, som efter investigatorens mening kan bringe forsøgspersonen i fare, hvis han deltager i forsøget, eller forhindre en vellykket gennemførelse af forsøget? 15. Har forsøgspersonen haft en AIDS-definerende sygdom (CDC HIV-klassificering, 1993: Klinisk kategori C) inden for de foregående 3 måneder (undtagen HIV-svindsyndrom)? G. Har forsøgspersonen en malignitet, andet end Kaposis sarkom lokaliseret til huden? H. Har forsøgspersonen været involveret i kraftige modstandstræningsprogrammer (bodybuilding) inden for de sidste 3 måneder? 18. Har forsøgspersonen diabetes mellitus? JEG. Er det aktive stof- og/eller alkoholbrug, som ville forstyrre undersøgelsens overholdelse ifølge investigator? J. Modtog forsøgspersonen forsøgsbehandling undtagen stabilt antiretroviralt forsøgslægemiddel inden for de sidste 12 uger?

K. Har forsøgspersonen nogen af ​​følgende blodprøveresultater:

Leverfunktionstest (ALAT/SGPT, ASAT/SCOT) > 5x den øvre grænse for normalområdet (ULN) Kolesterol totalt > 3x ULN Alkaline Phosphotase >5 ULN eller > 3xULN hvis bilirubin er over normal Serum Kreatin > 2x ULN Blodpladeantal < 50x 109 /L Hæmoglobin < 8,0 g/L > 18g/dL PSA > 4 ng/ml Hct > 48 % L. Samtidig medicin som udelukkelse (rhGh, IGF-1, andre anabolske stoffer, appetitsimulatorer, testosteron, ketoconazol, dilantin, phenobarbital, kreatin, høj dosis aminosyretilskud, proteintilskud, androstenedion, DHEA & marinol)? M. Alvorlige symptomer på BPH (American Urological Association [AUA] symptom index score på >14), prostataknude eller induration ved digital rektal undersøgelse [DRE], medmindre der har været en negativ trans-rektal biopsi inden for de sidste 3 måneder)? N. Ubehandlet svær obstruktiv søvnapnø, vurderet ved Berlin Symptom score? O. Begrænset neuromuskulær, led eller en eller anden sygdom, eller historie med slagtilfælde med resterende neurologisk defekt, der ville udelukke målinger af muskelstyrke af fysisk funktion? P. Signifikant diarré defineret som 6 eller flere afføringer om dagen med nylige ændringer i afføringsvaner mod hyppigere afføring, især hvis det er forbundet med vægttab og feber.

Resultatmål

Vores primære resultatmål er ændring fra baseline i tre vigtige mål for fysisk funktion (trappestigningsevne, ganghastighed og løfteopgave). Disse tiltag blev udvalgt, fordi de er vigtige for dagligdagens aktiviteter.

Vi vil måle ændringer i maksimal frivillig muskelstyrke, kraft og muskeltræthed ved hjælp af benpresøvelsen. Denne øvelse blev valgt, fordi den udnytter store muskelgrupper i underekstremiteten, som er vigtige for funktionelle aktiviteter, og er androgen-responsiv (39).

Ændring i fedtfri masse ved dobbeltenergi røntgenabsorptiometri (DEXA). Tidligere undersøgelser har allerede fastslået, at testosteronerstatning øger fedtfri masse. Denne undersøgelse er fokuseret på mål for muskelpræstation og fysisk funktion; derfor har vi ikke inkluderet mere detaljeret vurdering af kropssammensætning med deuteriumvand og natriumbromid.

Muskelvolumen af ​​det ikke-dominante lår vil blive målt ved magnetisk resonansbilleddannelse.

Intramuskulære koncentrationer af myostatin, IGF-I og IGFBP-4 mRNA vil blive målt ved RT-PCR og protein ved western blot-analyse. Ubiquitin og C3 og C9 proteasom mRNA vil blive målt ved northern analyse.

Ændringer i opfattelsen af ​​fysisk funktion og kropsopfattelse. Ud over at bruge globale sundhedsrelaterede livskvalitetsinstrumenter, som har mange domæner, der ikke er androgen-responsive, vil vi fokusere på vurdering af opfattelser af fysisk funktion, træthed og kropsopfattelse. Disse instrumenter har vist sig at reagere på androgenerstatning hos ældre mænd med lave testosteronniveauer (48).

Totale og frie testosteron- og dihydrotestosteronniveauer vil blive målt som markører for testosterons biotilgængelighed. Serum LH, FSH og SHBG niveauer vil blive målt som markører for androgen virkning.

Sikkerhedsforanstaltninger. Plasmalipider, apolipoproteiner og lipoproteinpartikler vil blive målt for at vurdere testosteroneffekter på disse markører for kardiovaskulær risikoprofil. Hæmoglobin, leverenzymer (ALT, AST, bilirubin, GGT, alkalisk fosfatase), serum PSA, digital rektal undersøgelse og AUA BPH symptomscore vil blive overvåget som sikkerhedsparametre.

Energiforbrug.. Vi vil måle hvileenergiforbrug ved indirekte kalorimetri ved hjælp af en ny, håndholdt enhed kendt som MedGem (HealtheTech, Golden Colorado) Neiman et al (Neiman DC, Trone GA, Austin MD. En ny håndholdt enhed til måling af hvilestofskifte og iltforbrug. J Am Diet Assoc 2003; 103(5 588-593) har valideret denne enhed i 63 mandlige voksne mænd og kvinder med BMI mellem 19 og 56 kg/m2 mod Douglas-poser med dobbelte målinger på hver af to ikke-på hinanden følgende dage inden for en 14-dages periode. Da der ikke var nogen forskel mellem testene eller mellem dage for hverken MedGem- eller Douglas-poserne, blev de fire tests for hver enhed samlet. Den gennemsnitlige forskel for de samlede resultater mellem MedGem og Douglas poser var 7 Kcal/dag (0,4%). Den termiske effekt af mad vil blive målt ved indirekte kalorimetri ved brug af det samme MedGem-apparat med målinger i løbet af de sidste 15 minutter af hver af fem timer efter indtagelse af et standardiseret måltid. Vi vil også måle hvileenergiforbrug ved brug af Deltatrac II-enheden. Efter at forsøgspersonerne har hvilet i sengen i mindst 5 minutter, vil iltforbrug og kuldioxidproduktion blive målt ved hjælp af et ventileret baldakinsystem i 20 minutter (Deltatrac II).

Hastigheden af ​​ATP-syntese vil blive målt ved 31P og 13C nuklear magnetisk resonans (NMR) spektroskopi. Hastigheden af ​​substratoxidation i citronsyrecyklussen vil blive estimeret ud fra den specifikke aktivitet af 4-13C glutamat under steady state infusion af 13C-1 acetat. Forholdet mellem ATP-syntese målt ved NMR-spektroskopi og brændstofoxidation målt ved steady state 13-1 acetatinfusion vil blive brugt som et mål for mitokondriel kobling af oxidation og phosphorylering. Derudover vil vi også måle mitokondriel energikobling i isolerede muskelfibre opnået fra biopsier af vastus lateralis direkte ved at måle P:O-ration ved hjælp af en oxygenelektrode.

Kropskernetemperatur vil blive målt ved at opnå rektal temperatur ved hjælp af en præcis og nøjagtig termo-element termister.

Fri fedtsyreflux og fedtvævslipolyse vil blive målt ved hjælp af henholdsvis [1-13C] palmitat og [2H5] glycerol isotopinfusion. Fedtoxidation vil blive målt ved frigivelse og kvantificering af 1-13C-CO2 frigivet under udånding efter infusion af [1-13C] palmitat. [2H2] glucoseisotop vil blive brugt til at måle insulinfølsomhed. En til to uger før den anden palmitatinfusion vil en enkelt injektion af natrium [1-13C] bicarbonat (1,76 µmol/kg; 90 % beriget, steril og pyrogenfri; Mass Trace) blive brugt til at beregne acetatkorrektionsfaktoren (ACF) ). ACF tegner sig for 13C-mærket tabt i udvekslingsreaktioner i tricarboxylsyrecyklussen. Efter 135 minutters sporstofækvilibrering vil udåndingsprøver blive udtaget i 15 minutters intervaller op til 150 minutter og 5 minutters intervaller fra 150 til 180 minutter. Niveauer af ikke-esterificerede frie fedtsyrer vil blive målt ved baseline, midt i undersøgelsen (dag 56) og ved behandlingens afslutning ved en fastende blodmåling.