Testosteron a fyzické funkce u HIV+ mužů

Účel. Ačkoli prevalence úbytku hmotnosti u jedinců infikovaných HIV ve vyspělém světě s dostupností vysoce aktivní antiretrovirové terapie poklesla, nadále představuje významný problém celosvětově i v USA. Patofyziologie hubnutí u jedinců infikovaných HIV je nepochybně složitá; snížený příjem energie, metabolická dysregulace, interkurentní oportunní infekce, gastrointestinální infekce a malabsorpce a hormonální abnormality přispívají k multifaktoriálnímu původu hubnutí. Přestože pacienti s infekcí HIV mohou ztratit tukové i netukové tkáně, úbytek svalové hmoty je důležitým aspektem úbytku hmotnosti spojeného s chřadnutím. Ztráta hmotnosti u pacientů infikovaných HIV je dobrým prediktorem přežití, rizika hospitalizace a oportunních infekcí. Velikost deplece netukových tkání je důležitým determinantem doby úmrtí u AIDS. Jedním korigovatelným faktorem v komplexní patofyziologii sarkopenie při infekci HIV je nedostatek androgenů. U mužů infikovaných HIV je vysoká prevalence nízkých hladin testosteronu. Spontánní a experimentálně vyvolaný nedostatek androgenů u mladých mužů je spojen se snížením svalové hmoty a síly. Náhrada testosteronu zvyšuje svalovou hmotu, svalovou sílu a syntézu svalových bílkovin u mladých mužů s nedostatkem androgenů. Studie podpořené tímto grantem v předchozím rozpočtovém období a další prokázaly, že náhrada testosteronu u mužů infikovaných HIV s úbytkem hmotnosti a nízkou hladinou testosteronu je spojena s nárůstem hmoty bez tuku a maximální dobrovolnou svalovou silou. Podobně náhrada testosteronu u starších mužů s nízkou hladinou testosteronu je spojena s nárůstem hmoty bez tuku a síly úchopu. Zůstává však neznámé, zda zvýšení beztukové hmoty a maximální dobrovolné síly vyvolané testosteronem souvisí s klinicky významným zlepšením fyzické funkce a vnímání fyzických funkcí. Primárním cílem této konkurenční aplikace pro obnovu je proto zjistit, zda náhrada testosteronu u mužů infikovaných HIV pomocí hubnutí a nízké hladiny testosteronu zlepší objektivní měření fyzické funkce, vnímání fyzických funkcí a tělesného obrazu. Naše předchozí studie prokázala, že náhrada testosteronu u mužů infikovaných HIV s nízkou hladinou testosteronu je spojena se zvýšením maximální svalové síly. Účinky testosteronu na další důležitá měřítka svalového výkonu, jako je síla a únava, které jsou důležitými determinanty fyzické funkce, však nejsou známy. Druhým cílem je zjistit, zda substituce testosteronem zlepšuje sílu a únavnost dolních končetin.

Mechanismy, kterými testosteron zvyšuje svalovou hmotu, také zůstávají neznámé. Třetím cílem je proto objasnit mechanismy, kterými testosteron zvyšuje svalovou hmotu, a určit jeho účinky na energetickou rovnováhu.

Design. Studie bude randomizovaná, placebem kontrolovaná, dvojitě zaslepená studie mužů infikovaných HIV.

Odhad velikosti vzorku. Odhadujeme, že v každé léčebné skupině bude zapotřebí přibližně 50 mužů k testování navržených hypotéz (celkem 100 subjektů).

Umístění: Subjekty budou při všech svých návštěvách viděny v King/Drew Medical Center CRC (1720 E. 120th Street, Los Angeles, CA 90059).

Randomizace a přiřazení předmětu. Subjekty, které splňují kritéria způsobilosti, budou náhodně přiřazeny k podávání buď testosteron enanthátu (300 mg/týdně intramuskulárně) nebo placeba.

Experimentální protokol. Studie se bude skládat ze screeningové fáze, 2týdenního kontrolního období, 16týdenní léčebné fáze a 4měsíční fáze zotavení. Vybrali jsme 16týdenní léčebné období, protože účinky testosteronu na beztukovou hmotu a svalovou sílu se v tomto časovém období projeví u zdravých hypogonadálních mužů, eugonadálních mužů au mužů infikovaných HIV s úbytkem hmotnosti.

Kritéria pro zařazení A. Je subjekt HIV pozitivní, muž ve věku 18–60 let?

B. Plýtvá subjekt:

• progresivní úbytek hmotnosti během předchozích 6 měsíců o 5–15 % tělesné hmotnosti, vypočtený podle rovnice (a-b)/a x 100 % (a=nejvyšší hmotnost za posledních 6 měsíců a b= současná hmotnost při screeningu), nebo • BMI mezi 17 a 20 (= skutečná tělesná hmotnost při screeningu 85-95 % spodní hranice ideální hmotnosti), C. Existuje energetický příjem kalorií alespoň 80 % odhadované energetické potřeby? D. Je subjekt na stabilní a silné antiretrovirové léčbě po dobu alespoň 12 týdnů a u kterého je podle názoru poskytovatele primární péče změna antiretrovirové terapie v příštích 4 měsících nepravděpodobná. Stabilní terapie může zahrnovat pacienty, kteří neužívají žádnou antiretrovirovou léčbu a kteří podle názoru poskytovatele primární péče nezahájí antiretrovirovou léčbu v příštích 4 měsících, E. Má subjekt počet buněk CD4 > 50/mm3 nebo virová nálož (počet kopií HIV) < 10 000/ml ? F. Je subjekt schopen a ochoten dodržovat zkušební protokol? G. Je předmětem hladiny testosteronu

Kritéria vyloučení

A. Má subjekt podle subjektu a zkoušejícího současně těžkou lipodystrofii? B. Má subjekt v anamnéze přecitlivělost na anabolické steroidy nebo na růstový hormon? C. Má subjekt v anamnéze rakovinu prostaty nebo prsu? D. Užíval subjekt v posledních 6 měsících nandrolon dekanoát, růstový hormon, androgenní léčbu nebo jiné anabolické látky nebo látky stimulující chuť k jídlu? E. Používal subjekt chronicky systematické kortikosteroidy (alespoň jeden měsíc v předchozích 6 měsících) s výjimkou topických aplikací? F. Má subjekt významná srdeční, ledvinová, jaterní nebo jiná onemocnění, která podle názoru zkoušejícího mohou vystavit subjekt riziku, pokud je zařazena do studie, nebo bránit úspěšnému dokončení studie? 15. Měl subjekt onemocnění definující AIDS (CDC HIV klasifikace, 1993: klinická kategorie C) během předchozích 3 měsíců (kromě syndromu chřadnutí HIV)? G. Má subjekt malignitu kromě Kaposiho sarkomu lokalizovaného na kůži? H. Byl subjekt v posledních 3 měsících zapojen do intenzivních tréninkových programů s odporovým cvičením (budování postavy)? 18. Má subjekt diabetes mellitus? já Je aktivní užívání drog a/nebo alkoholu, které by podle zkoušejícího narušovalo compliance ve studii? J. Dostal subjekt v posledních 12 týdnech testovanou léčbu kromě stabilního antiretrovirového testovaného léku?

K. Má subjekt výsledky některého z následujících krevních testů:

Test jaterních funkcí (ALAT/SGPT, AST/SCOT) > 5x horní hranice normálního rozmezí (ULN) Celkový cholesterol > 3x ULN alkalická fosfotáza >5 ULN nebo > 3x ULN, pokud je bilirubin nad normou Sérový kreatin > 2x ULN Počet krevních destiček < 50x 109 /L Hemoglobin < 8,0 g/L > 18 g/dl PSA > 4 ng/ml Hct > 48 % L. Souběžně podávané léky jako vyloučení (rhGh, IGF-1, další anabolika, látky simulující chuť k jídlu, testosteron, ketokonazol, dilantin, fenobarbital, kreatin, vysoká dávka aminokyselinových doplňků, proteinové doplňky, androstendion, DHEA a marinol)? M. Závažné příznaky BPH (skóre indexu symptomů podle Americké urologické asociace [AUA] >14), uzlík prostaty nebo indurace při digitálním rektálním vyšetření [DRE], pokud nebyla za poslední 3 měsíce provedena negativní transrektální biopsie)? N. Neléčená těžká obstrukční spánková apnoe, jak bylo hodnoceno Berlin Symptom skóre? O. Omezené neuromuskulární, kloubní nebo nějaké onemocnění nebo anamnéza cévní mozkové příhody se zbytkovým neurologickým defektem, který by znemožňoval měření svalové síly nebo fyzické funkce? P. Významný průjem definovaný jako 6 nebo více stolic za den s nedávnou změnou ve vyprazdňování směrem k častější stolici, zvláště pokud je spojena se ztrátou hmotnosti a horečkou.

Výstupní opatření

Naším primárním výsledným měřítkem je změna od výchozího stavu ve třech důležitých měřeních fyzické funkce (síla při lezení po schodech, rychlost chůze a úkol zvedání). Tato opatření byla vybrána, protože jsou důležitá pro aktivity každodenního života.

Budeme měřit změny v maximální dobrovolné svalové síle, síle a svalové únavnosti pomocí cviku leg press. Toto cvičení bylo vybráno, protože využívá velké svalové skupiny dolních končetin, které jsou důležité pro funkční aktivity, a je androgen-responzivní (39).

Změna beztukové hmoty pomocí duální energetické rentgenové absorpciometrie (DEXA). Předchozí studie již prokázaly, že náhrada testosteronu zvyšuje hmotu bez tuku. Tato studie je zaměřena na měření svalového výkonu a fyzické funkce; proto jsme nezahrnuli podrobnější hodnocení tělesného složení deuteriovou vodou a bromidem sodným.

Svalový objem nedominantního stehna bude měřen magnetickou rezonancí.

Intramuskulární koncentrace mRNA myostatinu, IGF-I a IGFBP-4 budou měřeny pomocí RT-PCR a proteinu analýzou western blot. Ubiquitin a mRNA proteazomu C3 a C9 budou měřeny Northern analýzou.

Změny ve vnímání fyzických funkcí a tělesného obrazu. Kromě používání globálních nástrojů kvality života souvisejících se zdravím, které mají mnoho domén, které nejsou androgen-responzivní, se zaměříme na hodnocení vnímání fyzických funkcí, únavy a tělesného obrazu. Bylo prokázáno, že tyto nástroje reagují na substituci androgenů u starších mužů s nízkou hladinou testosteronu (48).

Celkový a volný testosteron a hladiny dihydrotestosteronu budou měřeny jako markery biologické dostupnosti testosteronu. Hladiny LH, FSH a SHBG v séru budou měřeny jako markery působení androgenů.

Bezpečnostní opatření. Plazmatické lipidy, apolipoproteiny a lipoproteinové částice budou měřeny za účelem posouzení účinků testosteronu na tyto markery profilu kardiovaskulárního rizika. Jako bezpečnostní parametry budou sledovány hemoglobin, jaterní enzymy (ALT, AST, bilirubin, GGT, alkalická fosfatáza), PSA v séru, digitální rektální vyšetření a skóre symptomů AUA BPH.

Výdej energie. Budeme měřit klidový energetický výdej nepřímou kalorimetrií za použití nového, ručního zařízení známého jako MedGem (HealtheTech, Golden Colorado) Neiman et al (Neiman DC, Trone GA, Austin MD. Nové ruční zařízení pro měření klidového metabolismu a spotřeby kyslíku. J Am Diet Assoc 2003; 103(5 588-593) ověřili toto zařízení u 63 dospělých mužů a žen s BMI mezi 19 a 56 kg/m2 proti vakům Douglas s duplicitním měřením ve dvou po sobě jdoucích dnech během 14denního období. Protože nebyly žádné rozdíly mezi testy ani mezi dny u sáčků MedGem nebo Douglas, byly čtyři testy pro každé zařízení sloučeny. Průměrný rozdíl pro sdružené výsledky mezi vaky MedGem a Douglas byl 7 kcal/den (0,4 %). Termický účinek potravy bude měřen nepřímou kalorimetrií za použití stejného přístroje MedGem s měřením během posledních 15 minut každé z pěti hodin po požití standardizovaného jídla. Dále budeme měřit klidový energetický výdej pomocí přístroje Deltatrac II. Poté, co subjekty odpočívají na lůžku po dobu alespoň 5 minut, bude měřena spotřeba kyslíku a produkce oxidu uhličitého pomocí systému větrané stříšky po dobu 20 minut (Deltatrac II).

Rychlosti syntézy ATP budou měřeny pomocí 31P a 13C nukleární magnetické rezonance (NMR) spektroskopie. Rychlosti oxidace substrátu v cyklu kyseliny citrónové budou odhadnuty ze specifické aktivity 4-13C glutamátu během infuze 13C-1 acetátu v ustáleném stavu. Poměr syntézy ATP měřený NMR spektroskopií a oxidace paliva měřené infuzí acetátu 13-1 v ustáleném stavu bude použit jako míra mitochondriální vazby oxidace a fosforylace. Kromě toho budeme také měřit mitochondriální energetickou vazbu v izolovaných svalových vláknech získaných z biopsií vastus lateralis přímo měřením poměru P:O pomocí kyslíkové elektrody.

Teplota tělesného jádra bude měřena získáním rektální teploty pomocí přesného a přesného termočlánkového termistru.

Tok volných mastných kyselin a lipolýza tukové tkáně budou měřeny pomocí infuze [1-13C] palmitátu a [2H5] glycerol izotopu. Oxidace tuku bude měřena uvolňováním a kvantifikací 1-13C-CO2 uvolněného během výdechu po infuzi [1-13C] palmitátu. Izotop glukózy [2H2] bude použit k měření citlivosti na inzulín. Jeden až dva týdny před druhou infuzí palmitátu se k výpočtu acetátového korekčního faktoru (ACF) použije jedna injekce hydrogenuhličitanu sodného [1-13C] (1,76 µmol/kg; 90% obohacený, sterilní a bez pyrogenů; Mass Trace). ). ACF odpovídá za ztrátu 13C-značky při výměnných reakcích v cyklu trikarboxylové kyseliny. Po 135 minutách ekvilibrace indikátoru budou vzorky dechu odebírány v 15minutových intervalech až do 150 minut a v 5minutových intervalech od 150 do 180 minut. Hladiny neesterifikovaných volných mastných kyselin budou měřeny na začátku studie, v polovině studie (56. den) a na konci léčby měřením krve nalačno.