카테터 삽입의 출혈성 및 허혈성 합병증에서 Plavix의 역할.

연구의 의의 및 배경 전체 용량의 아스피린과 티에노피리딘을 사용한 이중 항혈소판 요법의 이점은 관상동맥 스텐트 시술을 받는 환자에서 확고하게 확립되었습니다. Leon은 사망 종점, 심근 경색, 표적 혈관 재관류 및 스텐트 혈전증이 아스피린 단독 사용 시 3.5%에서 아스피린과 티클로피딘 병용 시 2.3%로 감소한 것으로 나타났습니다. 그러나 이러한 이점은 아스피린+티클로피딘의 경우 5.5%, 아스피린 단독의 경우 1.8%의 출혈 및 혈관 합병증 증가와 관련이 있습니다. 여러 다른 연구에서 경피적 관상동맥 중재술(PCI)에서 티에노피리딘 클로피도그렐의 안전성과 효능을 평가했습니다. 중간 위험(PCI 이전에 트로포닌-T 상승이 없는) 환자에서 시술 몇 시간 전에 클로피도그렐로 전처리하면 사건 발생률이 감소하고 추가적인 당단백질 IIb/IIIa 수용체 억제(ISAR-REACT)가 필요하지 않습니다. 관찰 중 사건 감소를 위한 클로피도그렐(CREDO) 연구에서 연구자들은 클로피도그렐 300mg을 사용한 전처리의 이점이 시술 전 최소 12시간(최소한 PCI 24시간 전)에 전처리를 실시한 경우에만 나타났음을 보여주었습니다. . 그러나 본 연구의 생존분석에서는 30일째 누적사건 발생률이 위약군에서 8.3%, 시술 15시간 이내 클로피도그렐 투여군에서 7.8%, 시술 15시간 이상 전 클로피도그렐 투여군에서 3.5%를 보였다. PCI.PCI.

그 후, 고용량의 클로피도그렐의 이점이 생체 외 및 임상 연구(PRONTO)에서 연구되었습니다. 600mg 용량의 클로피도그렐은 완전한 효과를 얻기 위해 최소 3~6시간이 필요한 300mg과 달리 투여 후 2시간 이내에 적절한 혈소판 억제를 달성했습니다. 2,159명의 환자에 대한 ISAR-REACT 조사관의 후속 데이터에서 클로피도그렐은 시간 의존적이지 않았습니다. 임상시험은 모두 클로피도그렐 600mg으로 사전 치료를 받은 이들 환자에서 당단백질 IIb/IIIa 억제의 가능한 추가 이점에 초점을 맞췄습니다. 보다 최근에 ISAR-REACT-2는 중등도에서 고위험 PCI 환자에 대한 클로피도그렐 전처리가 당단백질 IIb/IIIa 억제제로 치료받은 환자에서 (위약에 비해) 복합 종점 사건 비율을 11.7%에서 5.7%로, 15.5%에서 15.5%에서 당단백질 IIb/IIIa 억제를 받지 않은 사람들에서 7.6%. 최근 발표된 ALBION(Blunt Platelet Activation, Inflammation and Ongoing Necrosis) 시험에 대한 클로피도그렐의 최적 부하 용량 평가(Assessment of the Best Loading Dose of Clopidogrel to Blunt Platelet Activation, Inflammation and Ongoing Necrosis, ALBION Trial)에 따르면 저위험군 환자에서 600mg 및 900mg 용량의 클로피도그렐이 300mg보다 더 빠르고 더 큰 혈소판 억제 효과를 나타냈습니다. 생화학적 분석에 의해 평가된 바와 같이. 이 연구는 임상적 이점을 입증하기에는 부족했지만, 고용량 클로피도그렐 그룹에서 괴사의 지표인 트로포닌-I 방출이 58%에서 42%로 감소하는 추세를 보여주었습니다. 주요 출혈 합병증(300 및 900mg 그룹 모두에서 2.9%)의 입증 가능한 증가는 없었지만, 900mg 용량 그룹에서는 경미한 출혈의 증가가 통계적으로 유의하지 않았습니다.

우리의 조사는 허혈성 ST 분절 편차와 같은 고위험 특징의 증거가 없는 우리 기관에서 관상 동맥 조영술과 함께 선택적 심장 카테터 삽입술을 받는 600명의 외래 환자에서 클로피도그렐 600mg으로 전처리(≥2시간)의 안전성과 효능을 평가할 것입니다. 불안정 협심증, 최근의 심근 경색 또는 비정상적인 트로포닌-T 수치. 중재를 받는 환자에서 클로피도그렐의 이점은 특히 관상동맥 성형술을 받지 않는 환자에서 발생하는 출혈 합병증으로 인해 상쇄될 수 있습니다. 우리의 시험은 이러한 잠재적인 유익성-위험성 절충을 평가하도록 설계되었습니다. ALBION 시험과 달리 더 큰 표본 크기를 사용하여 임상 결과에 초점을 맞출 것입니다. 우리의 가설은 클로피도그렐 600mg으로 전처리하면 PCI를 받는 환자에서 허혈성 합병증의 발생률이 크게 감소하지만 전체 인구에서 출혈 및 혈관 합병증이 증가할 수 있다는 것입니다.

또한 중재를 진행하지 않는 경우에 5개의 프렌치 동맥초를 사용하는 것이 클로피도그렐 600mg의 전처리와 관련된 출혈 위험 증가를 상쇄하는지 여부도 조사할 것입니다. 매우 큰 직경의 동맥 덮개(예: 10 French)는 더 높은 혈관 합병증 발생률과 관련이 있지만 5 French sheath가 6 French sheath보다 낮은 혈관 합병증 발생률을 제공하는지 여부는 불확실합니다. 우리 기관의 거의 모든 PCI는 6개의 French sheath(루멘이 더 크고 혈관 성형술 장비를 더 잘 수용하며 요오드화 조영제 주입률이 더 높음)를 사용하여 수행됩니다. 5 French sheath를 사용하여 진단 혈관조영술 후 PCI를 받는 환자는 더 큰 6 French arterial sheath로 교체해야 합니다. 반면에 관상동맥 조영술 후 혈관성형술이 필요하지 않은 환자는 동맥초를 교체할 필요가 없으며, 동맥초 크기가 작은 환자는 혈관 및 출혈 합병증이 적습니다.

연구 프로토콜 설계에 대한 설명: 이것은 600 mg 클로피도그렐을 사용한 전처리에 대해 1:1 무작위 배정 후 관상 동맥 조영술과 함께 선택적 심장 카테터 삽입술을 받는 외래 환자의 허혈성, 출혈성 및 혈관 결과를 비교하는 전향적 무작위 임상 시험입니다. PCI가 수행되는 경우 절차). 환자는 등록 및 무작위화 전에 서면 동의서를 제공합니다. 일부 시술자는 PCI 전에 클로피도그렐을 잘 투여하지 않은 환자에서 당단백질 IIb/IIIa 억제를 사용하는 것에 대해 강하게 느낄 수 있으므로 부하 전략의 눈가림 및 위약 사용은 실현 가능하지 않습니다. 별도의 1:1 무작위 배정으로 5개 또는 6개의 프렌치 동맥 도입 덮개를 사용하여 심장 카테터 삽입술을 받도록 환자를 배정합니다. 동맥초 크기가 색상으로 구분되어 있기 때문에 카테터 크기는 각 카테터에 인쇄되어 있으며 조작자는 대체 카테터가 필요한 경우 동맥초 크기를 알고 있어야 하며, 칼집 크기 할당의 눈가림도 가능하지 않습니다. 그러나 분석을 위해 출혈 및 허혈성 합병증과 같은 결과 데이터를 판단하고 추상화하는 조사자는 편견을 피하기 위해 클로피도그렐 치료 및 무작위화에 대해 눈이 멀게 됩니다.

테스트할 가설: 검사 중인 1차 가설은 심장 카테터 삽입 2시간 이상 전에 클로피도그렐 600mg을 투여하면 임시 관상동맥 중재술을 받지 않은 환자에 비해 임시 관상동맥 중재술을 받은 환자의 하위군에서 시술 후 허혈 사건의 빈도가 감소한다는 것입니다. 클로피도그렐 전처치를 받습니다. preloading 전략에 의한 출혈 및 혈관 합병증의 위험은 모든 환자에서 무작위로 평가됩니다(PCI를 받는 환자와 받지 않는 환자 포함). 추가 분석을 수행하여 초기 동맥 도입 덮개의 크기가 출혈 및 혈관 합병증의 비율에 영향을 미치는지, 그리고 이러한 결과에 대해 사전 로드 전략과 덮개 크기의 상호 작용이 있는지 확인합니다.

환자 모집단: 가능한 임시 PCI(병변 해부학적 구조가 적합한 경우)가 포함된 계획된 관상동맥 조영술과 함께 선택적 심장 카테터 삽입술을 받고 절차 전 14일 동안 클로피도그렐 또는 티클로피딘을 투여받지 않은 모든 외래 환자가 자격이 있습니다. 고위험 임상 특징을 가진 환자, 클로피도그렐에 대한 금기 사항 또는 예정된 침습적 절차가 예정된 환자는 제외됩니다(아래 참조).

절차적 요인: 진단 관상동맥 조영술 후 ad hoc PCI를 수행하기로 한 결정(vs. 의료 요법 또는 바이패스 수술)은 환자의 임상 심장 전문의와 상의하여 심장 카테터 삽입을 수행하거나 감독하는 중재적 심장 전문의가 수행합니다. 사용할 특정 혈관성형술 기술, 장치, 장비, 항트롬빈 및 항혈소판 약리 요법은 이 프로토콜에 의해 지정되지 않으며 중재 심장 전문의의 재량에 따릅니다.

5개의 French arterial sheaths 및 NO clopidogrel preloading으로 무작위 배정된 환자는 동맥 지혈이 이루어진 후 2시간 동안 보행이 허용됩니다(출혈 또는 기립성 저혈압이 발생하는 경우 보행이 지연됨). 다른 모든 참가자(즉, 6개의 프렌치 동맥초 또는 클로피도그렐 사전 로드가 있는 5개의 프렌치 동맥초)는 지혈 후 4시간 이내에 걸을 수 있습니다.

관심 변수에는 기준선 인구통계학적 및 임상적 특성(연령, 성별, 좌심실 박출률, 진성 당뇨병, 고혈압, 이상지질혈증, 만성 신부전, 혈청 크레아티닌 수치, 흡연, 관상동맥 질환의 정도, 증상 중증도, 이전의 심근경색, 이전 PCI, 이전 CABG), 혈관 조영 병변 특성(예: 분기점 위치, 병변 등급), 절차적 요인(예: 약리학적 항트롬빈 요법, 당단백질 IIb/IIIa 억제제 사용) 및 절차 후 검사(혈청 크레아티닌, 혈청 크레아틴 키나제 포함) MB isoform, troponin-T 및 방사선 영상 연구). 정보는 심장 도관 검사실 품질 보증 데이터베이스, 전자 의료 기록, 절차상 혈관 조영술 검토, 환자와의 대화(또는 환자를 찾을 수 없는 경우 가족 또는 의료 서비스 제공자)에서 수집됩니다.

종료점: 모든 종료점은 절차 후 14일에 평가됩니다(분석 목적을 위해 병원 내 및 퇴원 후 이벤트로 구분됨). 자세한 내용은 이 문서의 엔드포인트 섹션을 참조하십시오.

후속 조치: 서면 및 전자 의료 기록을 검토하여 입원 기간(입원 기간이 연장된 경우 시술 후 1차 14일까지)에 발생하는 임상적 사건을 식별합니다. 참가자는 이 연구에 참여하기 전 절차 후 14일에 임상 후속 조치에 대한 서면 동의서를 제공하고 환자, 주치의, 심장 전문의 및 다음 환자의 연락처 정보를 제공했습니다. 친척은 퇴원 전에 수집됩니다. 환자, 그/그녀의 주치의 또는 그/그녀의 가까운 친척은 시술 후 14일 이상에 전화로 연락을 취하고 환자가 심장 관련, 출혈 또는 혈관 접근 부위 문제로 퇴원 후 치료를 받았는지 묻습니다. (즉, 위에서 설명한 모든 임상 이벤트). '예'인 경우 환자의 승인 하에 다른 의료 시설 및 제공자의 문서 요청을 포함하여 이벤트에 대한 추가 정보를 얻기 위한 시도가 이루어집니다.

데이터 모니터링 및 안전 계획: Murray Mittleman, MD, DrPH(BIDMC 심혈관 역학자, 의장 역임), David J. Cohen, MD, MSc(중미 심장 연구소의 중재적 심장 전문의)로 구성된 독립 데이터 안전 모니터링 위원회(DSMC) ), Shiva Gautam, PhD(BIDMC 생물통계학자)는 등록된 첫 번째 300명의 피험자에 대해 14일 추적 조사가 완료된 후 위에 열거된 4개의 복합 종점 비율을 검토할 것입니다. DSMC는 치료 전략 사이의 허혈성 또는 혈관/출혈 합병증 비율의 우려되고 현저한 차이로 인해 연구가 종료되어야 하는지 또는 연구가 계획된 600명의 참가자 등록까지 계속되도록 허용되어야 하는지를 주임 시험자에게 조언할 것입니다. 연구 모집은 DSMC의 검토 및 심의 동안 중단됩니다.

데이터 관리: 이 연구에 필요한 데이터의 대부분은 현재 임상 치료, 품질 보증 및 규제 프로세스의 일부로 일상적으로 수집되며 심장 도관 검사실 품질 보증 데이터베이스(Apollo라는 상용 응용 프로그램에 상주하고 Lumedx에서 제조)에 저장됩니다. 이 연구에서 무작위로 추출된 환자의 관심 분야는 Apollo 데이터베이스에서 쿼리되고 이 연구의 기본 전자 데이터 저장소 역할을 하는 Access 데이터베이스로 직접 전송됩니다. 이 데이터베이스는 액세스가 제한된 BIDMC 방화벽 내의 네트워크 서버에 보관됩니다(암호 및 유효한 사용자 ID 필요). 추가 정보(의료 기록 또는 환자 연락처)는 Access 데이터베이스에 입력하기 전에 종이 사례 보고서 양식에서 수집됩니다. 모든 사례 보고서 양식과 환자 식별 정보가 포함된 종이 임상 정보는 잠긴 사무실 내의 잠긴 파일 서랍에 보관됩니다. 혈관조영상은 물리적으로 안전한 구역에서 임상 워크스테이션을 사용하여 검토되며 모든 환자 식별자가 전자적으로 제거된 상태에서 혈관조영의 전자 사본이 만들어집니다. 의료 기록 번호와 이름은 최종 분석 데이터 세트 생성 전에 제거됩니다. 모든 종이 및 전자 정보는 이 연구가 완료되고 발표된 후 HIPAA 준수 방식으로 파기됩니다.

통계적 고려 사항 무작위화: 무작위화 계획은 무작위 크기 4 또는 8의 순열 블록과 함께 1:1:1:1 비율(5 대 6 프렌치 동맥초와 독립적으로 조합된 2개의 클로피도그렐 투약 전략의 경우)을 사용하여 준비됩니다. 치료 할당은 Harvard Clinical Research Institute의 통계 부서에서 제공하는 불투명하고 변조 방지 무작위 봉투에 지정됩니다.

통계 분석: 모든 통계 분석은 Windows v9용 SAS를 사용하여 수행됩니다. 1차 분석은 PCI를 시도한 환자의 1차 복합 종점(사망, 심근경색 또는 심근괴사)의 14일째 누적 발생률을 클로피도그렐 로딩에 무작위 배정된 환자와 Fisher의 정확한 방법을 사용하여 표준 클로피도그렐 투여에 무작위 배정된 환자 간에 비교합니다. 시험. 통계적 유의성을 위해서는 0.05 이하의 p 값이 필요합니다. 스텐트 배치를 받는 사람들 중 스텐트 혈전증의 이차 종점은 Fisher의 정확 테스트를 사용하여 평가됩니다. 다른 종점(혈관 및 출혈 포함)은 무작위화된 모든 환자에서 검사됩니다(PCI를 시도했거나 스텐트를 배치한 하위 집합만이 아님). 2개의 그룹 비교(클로피도그렐 로딩 대 표준 용량, 5개의 프렌치 대 6개의 프렌치 동맥초) 및 4개의 그룹 비교(클로피도그렐 투여 전략 및 동맥초 크기의 4가지 조합, 또는 클로피도그렐 투여 전략에 의한 PCI가 있는 하위 그룹 또는 PCI가 없는 하위 그룹)은 Fisher의 정확 테스트, t-테스트, ANOVA 또는 유사한 비모수 테스트를 적절하게 사용하여 수행해야 합니다. 다중 탐색적 분석이 수행될 것이므로 위에 기술된 기본 분석 이외의 모든 것에 대한 p-값은 주의해서 해석해야 합니다. 로지스틱 회귀 모델은 또한 허혈 및 출혈 또는 혈관 합병증의 사전 절차적 예측 인자를 식별하기 위해 구성될 것입니다.