Rolle von Plavix bei hämorrhagischen und ischämischen Komplikationen der Katheterisierung.

BEDEUTUNG UND HINTERGRUND DER STUDIE Die Vorteile einer dualen Thrombozytenaggregationshemmung mit Aspirin in voller Dosis und einem Thienopyridin sind bei Patienten mit koronarer Stentimplantation fest etabliert. Leon zeigte eine Reduktion des kombinierten Endpunkts aus Tod, Myokardinfarkt, Revaskularisation des Zielgefäßes und Stentthrombose von 3,5 % mit Aspirin allein auf 2,3 % mit Aspirin und Ticlopidin. Dieser Vorteil war jedoch mit einer erhöhten Rate an Blutungen und vaskulären Komplikationen von 5,5 % bei Aspirin + Ticlopidin im Vergleich zu 1,8 % bei Aspirin allein verbunden. Mehrere andere Studien haben die Sicherheit und Wirksamkeit des Thienopyridins Clopidogrel bei der perkutanen Koronarintervention (PCI) bewertet. Bei Patienten mit mittlerem Risiko (ohne Troponin-T-Erhöhung vor PCI) reduzierte eine Vorbehandlung mit Clopidogrel mehrere Stunden vor dem Eingriff die Ereignisrate und erübrigte die Notwendigkeit einer zusätzlichen Glykoprotein-IIb/IIIa-Rezeptor-Hemmung (ISAR-REACT). In der Clopidogrel for the Reduction of Events During Observation (CREDO)-Studie zeigten die Prüfärzte, dass der Nutzen einer Vorbehandlung mit 300 mg Clopidogrel nur sichtbar war, wenn die Vorbehandlung mindestens 12 Stunden vor dem Eingriff (optimalerweise 24 Stunden vor der PCI) begonnen wurde. . Die Überlebensanalyse in dieser Studie zeigte jedoch eine kumulative Ereignisrate nach 30 Tagen von 8,3 % im Placebo-Arm, 7,8 % bei denjenigen, denen Clopidogrel innerhalb von 15 Stunden nach dem Eingriff verabreicht wurde, und 3,5 % bei denjenigen, denen Clopidogrel mehr als 15 Stunden vor dem Index verabreicht wurde PCI.

Anschließend wurde der Nutzen höherer Dosierungen von Clopidogrel sowohl ex vivo als auch in klinischen Studien (PRONTO) untersucht. Eine Dosis von 600 mg Clopidogrel erzielte innerhalb von 2 Stunden nach der Verabreichung eine angemessene Thrombozytenhemmung, im Gegensatz zu 300 mg, die mindestens 3 bis 6 Stunden benötigten, um die volle Wirkung zu erzielen Clopidogrel war nicht zeitabhängig. Die Studie konzentrierte sich auf den möglichen zusätzlichen Nutzen einer Glykoprotein-IIb/IIIa-Hemmung bei diesen Patienten, die alle mit 600 mg Clopidogrel vorbehandelt worden waren. Vor kurzem zeigte ISAR-REACT-2, dass eine Clopidogrel-Vorbehandlung bei PCI-Patienten mit mittlerem bis hohem Risiko die kombinierte Endpunkt-Ereignisrate (relativ zu Placebo) von 11,7 % auf 5,7 % bei Patienten, die mit Glykoprotein-IIb/IIIa-Inhibitoren behandelt wurden, und von 15,5 % auf 15,5 % reduzierte 7,6 % bei denen, die keine Glykoprotein-IIb/IIIa-Hemmung erhalten. Die kürzlich veröffentlichte ALBION-Studie (Assessment of the Best Loading Dose of Clopidogrel to Blunt Platelet Activation, Inflammation and Ongoing Necrosis) zeigte in einer Patientengruppe mit niedrigem Risiko, dass Dosen von 600 mg und 900 mg Clopidogrel eine schnellere und stärkere Thrombozytenhemmung bewirken als 300 mg wie durch biochemische Assays bestimmt. Die Studie war zu schwach, um den klinischen Nutzen nachzuweisen, zeigte jedoch einen Trend zu einer Verringerung der Troponin-I-Freisetzung als Marker für Nekrose von 58 % auf 42 % in den Gruppen mit höherer Clopidogrel-Dosis. Es gab keinen nachweisbaren Anstieg schwerer Blutungskomplikationen (2,9 % sowohl in der 300-mg- als auch in der 900-mg-Gruppe), aber es gab einen statistisch nicht signifikanten Anstieg leichter Blutungen in der 900-mg-Dosisgruppe.

Unsere Untersuchung wird die Sicherheit und Wirksamkeit einer Vorbehandlung (≥ 2 Stunden) mit 600 mg Clopidogrel bei 600 ambulanten Patienten bewerten, die sich in unserer Einrichtung einer elektiven Herzkatheterisierung mit Koronarangiographie unterziehen, die keine Anzeichen für Hochrisikomerkmale wie ischämische ST-Streckenabweichungen, instabile Angina pectoris, kürzlich aufgetretener Myokardinfarkt oder abnormale Troponin-T-Spiegel. Der Nutzen von Clopidogrel bei Patienten, die sich Eingriffen unterziehen, kann durch die aufgetretenen Blutungskomplikationen aufgehoben werden, insbesondere bei Patienten, die sich keiner koronaren Angioplastie unterziehen. Unsere Studie ist darauf ausgelegt, dieses potenzielle Nutzen-Risiko-Verhältnis zu bewerten. Im Gegensatz zur ALBION-Studie werden wir uns auf klinische Ergebnisse mit einer größeren Stichprobengröße konzentrieren. Unsere Hypothese ist, dass eine Vorbehandlung mit 600 mg Clopidogrel die Inzidenz ischämischer Komplikationen bei Patienten, die sich einer PCI unterziehen, signifikant reduziert, jedoch mit einem möglichen Anstieg von hämorrhagischen und vaskulären Komplikationen in der Gesamtbevölkerung.

Darüber hinaus werden wir prüfen, ob der Einsatz von 5 French-Arterienschleusen bei nicht interventionellen Fällen die ggf. vorhandene Erhöhung des Blutungsrisikos durch eine Vorbehandlung mit 600 mg Clopidogrel kompensiert. Arterienschleusen mit sehr großem Durchmesser (z. B. 10 French) wurden mit höheren vaskulären Komplikationsraten in Verbindung gebracht, aber ob 5 French-Schleusen niedrigere vaskuläre Komplikationsraten bieten als 6 French-Schleusen, ist ungewiss. Nahezu alle PCIs an unserer Einrichtung werden mit 6 French-Schleusen durchgeführt (die größere Lumen haben, besser geeignet für Angioplastie-Geräte und höhere Injektionsraten von jodhaltigem Kontrastmittel). Patienten, die sich nach einer diagnostischen Angiographie einer PCI mit einer 5-French-Schleuse unterziehen, müssen gegen eine größere 6-French-Arterienschleuse ausgetauscht werden. Andererseits benötigen Patienten, die nach einer Koronarangiographie keine Angioplastie benötigen, keinen Austausch ihrer arteriellen Schleuse, und Patienten mit kleineren Schleusengrößen können durchaus weniger vaskuläre und Blutungskomplikationen haben.

BESCHREIBUNG DES FORSCHUNGSPROTOKOLLS Design: Dies ist eine prospektive, randomisierte klinische Studie, die ischämische, hämorrhagische und vaskuläre Ergebnisse bei ambulanten Patienten vergleicht, die sich einer elektiven Herzkatheterisierung mit Koronarangiographie unterziehen, nach 1:1-Randomisierung zur Vorbehandlung mit 600 mg Clopidogrel vs. ohne Vorbehandlung (und Clopidogrel-Dosierung nach Verfahren, wenn eine PCI durchgeführt wird). Die Patienten müssen vor der Aufnahme und Randomisierung eine schriftliche Einverständniserklärung abgeben. Da einige Operateure bei Patienten, die Clopidogrel nicht rechtzeitig vor der PCI erhalten haben, möglicherweise starke Bedenken haben, eine Glykoprotein-IIb/IIIa-Hemmung anzuwenden, sind eine Verblindung der Ladestrategie und die Verwendung eines Placebos nicht machbar. In einer separaten 1:1-Randomisierung werden Patienten einer Herzkatheterisierung mit 5 oder 6 französischen arteriellen Einführungsschleusen zugeteilt. Da die Größen der Arterienschleusen farbcodiert sind, die Kathetergrößen auf jedem Katheter aufgedruckt sind und der Bediener die Größe der Arterienschleuse kennen muss, falls alternative Katheter erforderlich sind, ist eine Blindung der Zuordnung der Schleusengröße ebenfalls nicht möglich. Der Prüfarzt, der die Ergebnisdaten wie Blutungen und ischämische Komplikationen für die Analyse beurteilt und abstrahiert, wird jedoch gegenüber der Clopidogrel-Behandlung und Randomisierung verblindet, um jegliche Voreingenommenheit zu vermeiden.

Zu prüfende Hypothesen: Die primäre Hypothese, die untersucht wird, ist, dass Clopidogrel 600 mg, gegeben ≥ 2 Stunden vor der Herzkatheterisierung, die Häufigkeit von postprozeduralen ischämischen Ereignissen bei der Untergruppe von Patienten, die sich ad hoc koronarer Intervention unterziehen, im Vergleich zu denen, die dies nicht tun, reduziert Clopidogrel vor dem Eingriff erhalten. Das Risiko hämorrhagischer und vaskulärer Komplikationen durch die Vorbelastungsstrategie wird bei allen randomisierten Patienten bewertet (einschließlich derer, die sich einer PCI unterziehen, und derjenigen, die sich keiner PCI unterziehen). Zusätzliche Analysen werden durchgeführt, um zu sehen, ob die Größe der anfänglichen arteriellen Einführungsschleuse auch einen Einfluss auf die Rate hämorrhagischer und vaskulärer Komplikationen hat und ob es eine Wechselwirkung zwischen der Schleusengröße und der Vorbelastungsstrategie auf diese Ergebnisse gibt.

Patientenpopulation: Alle ambulanten Patienten, die sich einer elektiven Herzkatheterisierung mit geplanter Koronarangiographie mit möglicher Ad-hoc-PCI (bei geeigneter Läsionsanatomie) unterziehen und die in den 14 Tagen vor dem Eingriff kein Clopidogrel oder Ticlopidin erhalten haben, sind teilnahmeberechtigt. Patienten mit klinischen Hochrisikomerkmalen, Kontraindikationen für Clopidogrel oder geplanten invasiven Eingriffen werden ausgeschlossen (siehe unten).

Verfahrensfaktoren: Die Entscheidung zur Durchführung einer Ad-hoc-PCI nach diagnostischer Koronarangiographie (vs. medikamentöse Therapie oder Bypass-Operation) erfolgt durch den interventionellen Kardiologen, der die Herzkatheterisierung durchführt oder überwacht, in Absprache mit den klinischen Kardiologen des Patienten. Die spezifischen Angioplastie-Techniken, -Geräte, -Ausrüstung, die anzuwendenden pharmakologischen Antithrombin- und Antithrombozytentherapien sind NICHT in diesem Protokoll festgelegt und liegen im Ermessen des interventionellen Kardiologen.

Patienten, die randomisiert 5 French-Arterienschleusen und OHNE Clopidogrel-Vorbelastung zugewiesen wurden, dürfen 2 Stunden nach Erreichen der arteriellen Hämostase gehen (mit verzögerter Gehfähigkeit, wenn Blutungen oder orthostatische Hypotonie auftreten). Alle anderen Teilnehmer (d. h. 6 französische arterielle Schleusen oder 5 französische arterielle Schleusen mit Clopidogrel-Vorbelastung) dürfen frühestens 4 Stunden nach Auftreten der Hämostase gehen.

Zu den interessierenden Variablen gehören demografische und klinische Ausgangswerte (einschließlich Alter, Geschlecht, linksventrikuläre Ejektionsfraktion, Diabetes mellitus, Bluthochdruck, Dyslipidämie, chronische Niereninsuffizienz, Serumkreatininspiegel, Tabakkonsum, Ausmaß der Koronarerkrankung, Schweregrad der Symptome, früherer Myokardinfarkt, vorherige PCI, vorherige CABG), angiographische Läsionsmerkmale (z. B. Bifurkationsort, Läsionsklasse), Verfahrensfaktoren (z. B. pharmakologisches Antithrombinregime, Anwendung von Glykoprotein-IIb/IIIa-Inhibitoren) und postprozedurale Tests (einschließlich Serum-Kreatinin, Serum-Kreatinkinase und seine MB-Isoform, Troponin-T und radiologische Bildgebungsstudien). Informationen werden aus der Qualitätssicherungsdatenbank des Herzkatheterisierungslabors, aus elektronischen Krankenakten, aus der Überprüfung der Verfahrensangiogramme und aus Gesprächen mit dem Patienten (oder, wenn der Patient nicht gefunden werden kann, seiner Familie oder seinem Gesundheitsdienstleister) entnommen.

Endpunkte: Alle Endpunkte werden 14 Tage nach dem Eingriff bewertet (und zu Analysezwecken in Ereignisse im Krankenhaus und nach der Entlassung unterteilt). Einzelheiten finden Sie im Abschnitt Endpunkt dieses Dokuments.

Nachsorge: Schriftliche und elektronische Krankenakten werden überprüft, um klinische Ereignisse zu identifizieren, die während des Krankenhausaufenthalts aufgetreten sind (bis zu den ersten 14 Tagen nach dem Eingriff, wenn die Aufenthaltsdauer verlängert wird). Die Teilnehmer müssen 14 Tage nach dem Eingriff vor Eintritt in diese Studie eine schriftliche Einverständniserklärung für die klinische Nachsorge sowie Kontaktinformationen für den Patienten, seinen/ihren Hausarzt, seinen/ihren Kardiologen und seinen/ihren nächsten geben Angehörige werden vor der Entlassung eingesammelt. Der Patient, seine/ihre Ärzte oder seine/ihre nächsten Angehörigen werden 14 oder mehr Tage nach dem Eingriff telefonisch kontaktiert und gefragt, ob der Patient nach der Entlassung wegen herzbedingter, blutender oder vaskulärer Zugangsprobleme behandelt wurde (d. h. jedes der oben beschriebenen klinischen Ereignisse). Wenn ja, wird versucht, mit Zustimmung des Patienten weitere Informationen über das Ereignis zu erhalten, einschließlich Anfragen nach Unterlagen von anderen Gesundheitseinrichtungen und -anbietern.

Datenüberwachungs- und Sicherheitsplan: Ein unabhängiger Datensicherheitsüberwachungsausschuss (DSMC), bestehend aus Murray Mittleman, MD, DrPH (BIDMC-Kardiovaskulärer Epidemiologe, der als Vorsitzender fungiert), David J. Cohen, MD, MSc (interventioneller Kardiologe am Mid America Heart Institute). ) und Shiva Gautam, PhD (BIDMC-Biostatistiker) werden die Raten der 4 oben aufgezählten zusammengesetzten Endpunkte nach Abschluss der 14-tägigen Nachbeobachtung bei den ersten 300 eingeschriebenen Probanden überprüfen. Das DSMC berät den leitenden Prüfarzt, ob die Studie aufgrund besorgniserregender und auffälliger Unterschiede in den Raten von ischämischen oder vaskulären/Blutungskomplikationen zwischen den Behandlungsstrategien abgebrochen werden sollte oder ob die Studie bis zur geplanten Rekrutierung von 600 Teilnehmern fortgesetzt werden sollte. Die Studienrekrutierung wird während der Überprüfung und Beratung durch das DSMC ausgesetzt.

Datenverwaltung: Viele der für diese Studie erforderlichen Daten werden routinemäßig im Rahmen der aktuellen klinischen Versorgung, Qualitätssicherung und behördlichen Prozesse erhoben und in der Qualitätssicherungsdatenbank des Herzkatheterisierungslabors gespeichert (die sich in einer kommerziellen Anwendung namens Apollo befindet und von Lumedx hergestellt wird). Die Interessengebiete der in dieser Studie randomisierten Patienten werden aus der Apollo-Datenbank abgefragt und direkt in die Access-Datenbank übertragen, die als primärer elektronischer Datenspeicher für diese Studie dient. Diese Datenbank wird auf einem Netzwerkserver innerhalb der BIDMC-Firewall mit eingeschränktem Zugriff (Passwort und gültige Benutzerkennung erforderlich) untergebracht. Zusätzliche Informationen (aus Krankenakten oder Patientenkontakten) werden vor der Eingabe in die Access-Datenbank auf Fallberichtsformularen in Papierform gesammelt. Alle Fallberichtsformulare und klinischen Papierinformationen mit Patientenkennungen werden in einer verschlossenen Aktenschublade in einem verschlossenen Büro aufbewahrt. Angiogramme werden unter Verwendung klinischer Arbeitsstationen in physisch gesicherten Bereichen überprüft, und elektronische Kopien von Angiogrammen werden angefertigt, wobei alle Patientenkennungen elektronisch entfernt werden. Krankenaktennummern und Namen werden vor der Erstellung des endgültigen analytischen Datensatzes entfernt. Alle Papier- und elektronischen Informationen werden nach Abschluss und Veröffentlichung dieser Studie HIPAA-konform vernichtet.

Statistische Erwägungen Randomisierung: Es wird ein Randomisierungsschema unter Verwendung von Verhältnissen von 1:1:1:1 (für die 2 Clopidogrel-Dosierungsstrategien, die unabhängig voneinander mit 5 vs. 6 französischen Arterienschleusen kombiniert werden) mit permutierten Blöcken von zufälligen Größen von 4 oder 8 erstellt. Die Behandlungszuweisung wird in undurchsichtigen, manipulationssicheren Randomisierungsumschlägen angegeben, die von der statistischen Abteilung des Harvard Clinical Research Institute bereitgestellt werden.

Statistische Analyse: Alle statistischen Analysen werden mit SAS für Windows v9 durchgeführt. Die primäre Analyse vergleicht die kumulative Inzidenz nach 14 Tagen des primären zusammengesetzten Endpunkts (jeder Tod, Myokardinfarkt oder Myokardnekrose) bei Patienten mit versuchter PCI zwischen denen, die randomisiert auf eine Clopidogrel-Beladung randomisiert wurden, und denen, die randomisiert auf eine Standard-Clopidogrel-Verabreichung unter Verwendung von Fisher's Exact prüfen. Für statistische Signifikanz ist ein p-Wert von 0,05 oder weniger erforderlich. Der sekundäre Endpunkt der Stent-Thrombose bei denjenigen, die sich einer Stent-Einsetzung unterziehen, wird ebenfalls mit dem exakten Fisher-Test bewertet. Die anderen Endpunkte (einschließlich Gefäße und Blutungen) werden bei allen randomisierten Patienten untersucht (und nicht nur Untergruppen, bei denen eine PCI versucht oder Stents eingesetzt wurden). Zwei Gruppenvergleiche (Clopidogrel-Beladung vs. Standarddosierung; 5 französische vs. 6 französische Arterienschleusen) und 4 Gruppenvergleiche (die 4 Kombinationen aus Clopidogrel-Dosierungsstrategie und Arterienschleusengröße; oder Untergruppen mit PCI oder ohne PCI durch Clopidogrel-Dosierungsstrategie). unter Verwendung des exakten Fisher-Tests, t-Tests, ANOVA oder analoger nichtparametrischer Tests durchgeführt werden. Da mehrere explorative Analysen durchgeführt werden, müssen p-Werte für alles andere als die oben beschriebene primäre Analyse mit Vorsicht interpretiert werden. Es werden auch logistische Regressionsmodelle konstruiert, um präprozedurale Prädiktoren für Ischämie und Blutungen oder vaskuläre Komplikationen zu identifizieren.