Plavix' rolle i hæmoragiske og iskæmiske komplikationer af kateterisering.

BETYDNING OG BAGGRUND FOR UNDERSØGELSEN Fordelene ved dobbelt anti-trombocytbehandling med fuld dosis aspirin og thienopyridin er blevet fast etableret hos patienter, der gennemgår koronar stenting. Leon viste reduktion i det kombinerede endepunkt for død, myokardieinfarkt, revaskularisering af målkar og stenttrombose fra 3,5 % med aspirin alene til 2,3 % med aspirin og ticlopidin. Denne fordel var imidlertid forbundet med en øget blødningsrate og vaskulære komplikationer på 5,5 % med aspirin+ticlopidin versus 1,8 % med aspirin alene. Flere andre undersøgelser har evalueret sikkerheden og effektiviteten af ​​thienopyridin clopidogrel ved perkutan koronar intervention (PCI). Hos patienter med mellemrisiko (uden forhøjelse af troponin-T før PCI) reducerede forbehandling med clopidogrel flere timer før proceduren hændelsesfrekvensen og undgik behovet for yderligere glycoprotein IIb/IIIa-receptorhæmning (ISAR-REACT). I Clopidogrel for Reduction of Events Under Observation (CREDO)-undersøgelsen viste forskere, at fordelen ved forbehandling med 300 mg clopidogrel kun blev set, når forbehandlingen blev påbegyndt mindst 12 timer før proceduren (optimalt 24 timer før PCI) . Imidlertid viste overlevelsesanalyse i denne undersøgelse en kumulativ hændelsesrate efter 30 dage på 8,3 % i placebo-armen, 7,8 % hos dem, der fik clopidogrel inden for 15 timer efter proceduren, og 3,5 % hos dem, der fik clopidogrel mere end 15 timer før indekset PCI.

Efterfølgende blev fordelen ved højere doser af clopidogrel undersøgt både ex vivo og i kliniske studier (PRONTO). En dosis på 600 mg clopidogrel opnåede tilstrækkelig trombocythæmning inden for 2 timer efter administration, i modsætning til 300 mg, der krævede mindst 3 til 6 timer for at opnå fuld effekt. Efterfølgende data fra ISAR-REACT-forskerne hos 2.159 patienter viste, at fordelen ved 600 mg af clopidogrel var ikke tidsafhængig. Forsøget fokuserede på den mulige yderligere fordel ved glycoprotein IIb/IIIa-hæmning hos disse patienter, som alle var blevet forbehandlet med 600 mg clopidogrel. For nylig har ISAR-REACT-2 vist, at clopidogrel-forbehandling hos PCI-patienter med moderat til høj risiko reducerede den kombinerede endepunkt-hændelsesrate (i forhold til placebo) fra 11,7 % til 5,7 % hos patienter behandlet med glycoprotein IIb/IIIa-hæmmere og fra 15,5 % til 7,6 % hos dem, der ikke får glycoprotein IIb/IIIa-hæmning. Den nyligt offentliggjorte Assessment of the Best Loading Dose of Clopidogrel to Blunt Platelet Activation, Inflammation and Ongoing Necrosis (ALBION)-forsøg viste i en lavrisikogruppe af patienter, at 600 mg og 900 mg doser af clopidogrel giver hurtigere og større blodpladehæmning end 300 mg som vurderet ved biokemiske assays. Undersøgelsen var svag til at påvise kliniske fordele, men den viste en tendens til reduktion i troponin-I-frigivelse som en markør for nekrose fra 58 % til 42 % i grupperne med højere dosis clopidogrel. Der var ingen påviselig stigning i større blødningskomplikationer (2,9 % i både 300 og 900 mg-grupperne), men der var en statistisk ubetydelig stigning i mindre blødninger i 900 mg-dosisgruppen.

Vores undersøgelse vil evaluere sikkerheden og effektiviteten af ​​forbehandling (≥2 timer) med 600 mg clopidogrel hos 600 ambulante patienter, der gennemgår elektiv hjertekateterisering med koronar angiografi i vores institution, og som ikke har tegn på højrisikotræk såsom iskæmiske ST-segmentafvigelser, ustabil angina, nyligt myokardieinfarkt eller unormale troponin-T-niveauer. Fordelen ved clopidogrel hos patienter, der gennemgår interventioner, kan opvejes af blødningskomplikationer, især hos patienter, der ikke gennemgår koronar angioplastik. Vores forsøg er designet til at vurdere denne potentielle fordel-risiko-afvejning. I modsætning til ALBION-studiet vil vi fokusere på kliniske resultater ved at bruge en større stikprøvestørrelse. Vores hypotese er, at forbehandling med 600 mg clopidogrel signifikant vil reducere forekomsten af ​​iskæmiske komplikationer hos patienter, der gennemgår PCI, men med mulig stigning i hæmoragiske og vaskulære komplikationer i den samlede befolkning.

Derudover vil vi også undersøge, om brugen af ​​5 franske arterielle skeder i tilfælde, der ikke går på intervention, opvejer den eventuelle stigning i blødningsrisikoen forbundet med forbehandling med 600 mg clopidogrel. Arterielskeder med meget stor diameter (f.eks. 10 franske) er blevet forbundet med højere vaskulære komplikationsrater, men hvorvidt 5 franske skeder tilbyder lavere vaskulære komplikationsrater end 6 franske skeder er usikkert. Næsten alle PCI'er på vores institution udføres ved hjælp af 6 franske skeder (som har større lumen, mere imødekommende angioplastikudstyr og højere injektionsrater af jodholdig kontrast). Patienter, der gennemgår PCI efter diagnostisk angiografi ved hjælp af en 5 fransk kappe, vil kræve udskiftning til en større 6 franske arteriel kappe. På den anden side vil patienter, der ikke har brug for angioplastik efter koronar angiografi, ikke kræve nogen udskiftning af deres arterielle kappe, og dem med mindre kappestørrelser kan meget vel have færre vaskulære og blødende komplikationer.

BESKRIVELSE AF FORSKNINGSPROTOKOL Design: Dette er et prospektivt randomiseret klinisk forsøg, der sammenligner iskæmiske, hæmoragiske og vaskulære udfald hos ambulante patienter, der gennemgår elektiv hjertekateterisering med koronar angiografi efter 1:1 randomisering til forbehandling med 600 mg clopidogrel, post- og noclopirelat vs. procedure, hvis en PCI udføres). Patienter vil give skriftligt informeret samtykke forud for indskrivning og randomisering. Da nogle operatører kan have en stor følelse af at bruge glycoprotein IIb/IIIa-hæmning hos patienter, der ikke fik clopidogrel i god tid før PCI, er blinding af belastningsstrategien og brug af placebo ikke mulig. En separat 1:1 randomisering vil tildele patienterne at gennemgå hjertekateterisering ved hjælp af 5 eller 6 franske arterielle indføringsskeder. Da størrelserne på arteriel kappe er farvekodede, er kateterstørrelser påtrykt hvert kateter, og operatøren skal kende størrelsen på arteriel kappe, hvis der kræves alternative katetre, er det heller ikke muligt at tildele kappestørrelsen. Den investigator, der bedømmer og abstraherer udfaldsdata, såsom blødning og iskæmiske komplikationer til analyse, vil dog blive blindet for clopidogrel-reimen og randomisering for at undgå enhver skævhed.

Hypoteser, der skal testes: Den primære hypotese, der undersøges, er, at clopidogrel 600 mg givet ≥2 timer før hjertekateterisering vil reducere hyppigheden af ​​post-procedure iskæmiske hændelser i undergruppen af ​​patienter, der gennemgår ad hoc koronarinterventioner sammenlignet med dem, der ikke gør det. modtage clopidogrel før proceduren. Risikoen for hæmoragiske og vaskulære komplikationer ved præloading-strategi vil blive evalueret hos alle randomiserede patienter (omfatter dem, der gør, og dem, der ikke gennemgår PCI). Yderligere analyser vil blive udført for at se, om størrelsen af ​​den initiale arterielle introducerende kappe også har en effekt på frekvensen af ​​hæmoragiske og vaskulære komplikationer, og om der er nogen interaktion mellem hylsterstørrelse og præloading-strategi på disse resultater.

Patientpopulation: Alle ambulante patienter, der gennemgår elektiv hjertekateterisering med planlagt koronar angiografi med mulig ad hoc PCI (hvis læsionens anatomi er passende), og som ikke har modtaget clopidogrel eller ticlopidin i løbet af de 14 dage forud for proceduren, er kvalificerede. Patienter med højrisiko-kliniske træk, kontraindikationer for clopidogrel eller planlagte kommende invasive procedurer vil blive udelukket (se nedenfor).

Procedurelle faktorer: Beslutningen om at udføre ad hoc PCI efter diagnostisk koronar angiografi (vs. medicinsk behandling eller bypass-operation) vil blive foretaget af den interventionelle kardiolog, der udfører eller overvåger hjertekateteriseringen, i samråd med patientens kliniske kardiologer. De specifikke angioplastikteknikker, anordninger, udstyr, anti-trombin og anti-blodplade farmakologiske regimer, der skal anvendes, er IKKE specificeret af denne protokol og er efter den interventionelle kardiologs skøn.

Patienter randomiseret til 5 franske arterielle skeder og NO clopidogrel preloading vil få lov til at ambulere 2 timer efter at arteriel hæmostase er opnået (med forsinket ambulation, hvis der opstår blødning eller ortostatisk hypotension). Alle andre deltagere (dvs. 6 franske arterielle skeder eller 5 franske arterielle skeder med clopidogrel preloading) får lov til at ambulere tidligst 4 timer efter hæmostase opstår.

Variabler af interesse omfatter baseline demografiske og kliniske karakteristika (herunder alder, køn, venstre ventrikulær ejektionsfraktion, diabetes mellitus, hypertension, dyslipidæmi, kronisk nyreinsufficiens, serumkreatininniveau, tobaksbrug, omfanget af koronar sygdom, symptomsværhedsgrad, tidligere myokardieinfarkt, tidligere PCI, tidligere CABG), angiografiske læsionskarakteristika (f.eks. bifurkationsplacering, læsionsklasse), proceduremæssige faktorer (f.eks. farmakologisk antithrombin-kur, brug af glycoprotein IIb/IIIa-hæmmer) og post-proceduremæssige tests (herunder serumkreatinin, serumkreatinkinase og dets MB isoform, troponin-T og radiologisk billeddannelse). Information vil blive hentet fra Hjertekateteriseringslaboratoriets kvalitetssikringsdatabase, fra elektroniske lægejournaler, fra gennemgang af de proceduremæssige angiogrammer og samtaler med patienten (eller hvis patienten ikke kan lokaliseres, deres familie eller sundhedspersonale).

Endpoints: Alle endpoints vil blive vurderet 14 dage efter proceduren (og til analytiske formål opdelt i hændelser på hospitalet og efter udskrivelsen). Se afsnittet Endpoint i dette dokument for detaljer.

Opfølgning: Skriftlige og elektroniske journaler vil blive gennemgået for at identificere kliniske hændelser under indlæggelsen (gennem de 1. 14 dage efter proceduren, hvis opholdets længde er forlænget). Deltagerne vil have givet skriftligt informeret samtykke til klinisk opfølgning 14 dage efter proceduren før indtræden i denne undersøgelse, og kontaktoplysninger til patienten, hans/hendes primære behandler, hans/hendes kardiolog og hans/hendes næste pårørende vil blive afhentet inden udskrivelsen. Patienten, hans/hendes læger eller hans/hendes pårørende vil blive kontaktet telefonisk 14 eller flere dage efter indgrebet og spurgt, om patienten blev behandlet efter udskrivelsen for hjerterelaterede, blødende eller vaskulære problemer med adgangsstedet. (dvs. enhver af de kliniske hændelser beskrevet ovenfor). Hvis ja, vil der med patientens tilladelse blive forsøgt at indhente flere oplysninger om hændelsen, herunder anmodninger om dokumentation fra andre sundhedsfaciliteter og udbydere.

Dataovervågning og sikkerhedsplan: En uafhængig datasikkerhedsovervågningskomité (DSMC) bestående af Murray Mittleman, MD, DrPH (BIDMC kardiovaskulær epidemiolog, tjener som formand), David J. Cohen, MD, MSc (interventionskardiolog ved Mid America Heart Institute ), og Shiva Gautam, PhD (BIDMC biostatistiker) vil gennemgå raterne for de 4 sammensatte endepunkter, der er opregnet ovenfor, efter at 14 dages opfølgning er afsluttet på de 1. 300 tilmeldte forsøgspersoner. DSMC vil rådgive hovedforskeren om, hvorvidt undersøgelsen skal afsluttes på grund af bekymrende og slående forskelle i de iskæmiske eller vaskulære/blødningskomplikationer mellem behandlingsstrategier, eller om undersøgelsen skal have lov til at fortsætte til den planlagte indskrivning af 600 deltagere. Studierekruttering vil blive suspenderet under DSMC's gennemgang og overvejelser.

Datastyring: Meget af de data, der kræves til denne undersøgelse, indsamles rutinemæssigt som en del af den nuværende kliniske pleje, kvalitetssikring og reguleringsprocesser og lagres i Cardiac Catheterization Laboratory Quality Assurance Database (bortset fra en kommerciel applikation ved navn Apollo og fremstillet af Lumedx). Interessefelterne for patienter randomiseret i denne undersøgelse vil blive forespurgt fra Apollo-databasen og overføres direkte til Access-databasen, der fungerer som det primære elektroniske datalager for denne undersøgelse. Denne database vil blive anbragt på en netværksserver inden for BIDMC-firewallen med begrænset adgang (kræver adgangskode og gyldig brugeridentifikation). Yderligere oplysninger (fra lægejournaler eller patientkontakter) vil blive indsamlet på papirformularer til sagsrapporter før indtastning i Access-databasen. Alle sagsrapportformularer og kliniske papiroplysninger med patientidentifikatorer vil blive opbevaret i en aflåst arkivskuffe i et aflåst kontor. Angiogrammer vil blive gennemgået ved hjælp af kliniske arbejdsstationer i fysisk sikrede områder, og elektroniske kopier af angiogrammer vil blive lavet med alle patientidentifikatorer elektronisk fjernet. Lægejournalnumre og navne vil blive fjernet før oprettelse af det endelige analytiske datasæt. Al papir og elektronisk information vil blive destrueret på en HIPAA-kompatibel måde efter afslutning og offentliggørelse af denne undersøgelse.

Statistiske overvejelser Randomisering: Et randomiseringsskema vil blive udarbejdet ved brug af 1:1:1:1 forhold (for de 2 clopidogrel doseringsstrategier kombineret uafhængigt med 5 vs. 6 franske arterielle skeder) med permuterede blokke af tilfældige størrelser på 4 eller 8. Behandlingsopgaven vil blive udpeget i uigennemsigtige, manipulationssikre randomiseringskonvolutter leveret af den statistiske afdeling af Harvard Clinical Research Institute.

Statistisk analyse: Alle statistiske analyser vil blive udført ved hjælp af SAS til Windows v9. Den primære analyse vil sammenligne den kumulative forekomst efter 14 dage af det primære sammensatte endepunkt (enhver død, myokardieinfarkt eller myokardienekrose) hos patienter med PCI forsøgt mellem dem, der er randomiseret til clopidogrel-belastning og dem, der er randomiseret til standard-clopidogrel-administration ved hjælp af Fishers nøjagtige prøve. En p-værdi på 0,05 eller mindre vil være påkrævet for statistisk signifikans. Det sekundære endepunkt for stent-trombose blandt dem, der gennemgår stentudlægning, vil også blive evalueret ved hjælp af Fishers eksakte test. De andre endepunkter (inklusive vaskulær og blødning) vil blive undersøgt hos alle randomiserede patienter (og ikke kun undergrupper, som har haft PCI-forsøg eller stenter udsat). To gruppesammenligninger (clopidogrel-belastning vs. standarddosering; 5 franske vs. 6 franske arterielle hylstre) og 4 gruppesammenligninger (de 4 kombinationer af clopidogrel-doseringsstrategi og arteriel kappestørrelse; eller undergrupper med PCI eller ingen PCI ved clopidogrel-doseringsstrategi) vil udføres ved hjælp af Fishers eksakte test, t-test, ANOVA eller analoge ikke-parametriske test, alt efter hvad der er relevant. Da der vil blive udført flere eksplorative analyser, skal p-værdier for alt andet end den primære analyse afgrænset ovenfor fortolkes med forsigtighed. Logistiske regressionsmodeller vil også blive konstrueret til at identificere præ-processuelle prædiktorer for iskæmisk og blødning eller vaskulære komplikationer.