Plavix' rolle i hemorragiske og iskemiske komplikasjoner av kateterisering.

BETYDNING OG BAKGRUNN FOR STUDIEN Fordelene med dobbel anti-blodplatebehandling med full dose aspirin og en tienopyridin er godt etablert hos pasienter som gjennomgår koronar stenting. Leon viste reduksjon i det kombinerte endepunktet for død, hjerteinfarkt, revaskularisering av målkar og stenttrombose fra 3,5 % med aspirin alene til 2,3 % med aspirin og tiklopidin. Denne fordelen var imidlertid assosiert med en økt blødningsrate og vaskulære komplikasjoner på 5,5 % med aspirin+tiklopidin mot 1,8 % med aspirin alene. Flere andre studier har evaluert sikkerheten og effekten av tienopyridin klopidogrel ved perkutan koronar intervensjon (PCI). Hos pasienter med middels risiko (uten økning av troponin-T før PCI), reduserte forbehandling med klopidogrel flere timer før prosedyren hendelsesfrekvensen og eliminerte behovet for ytterligere glykoprotein IIb/IIIa-reseptorhemming (ISAR-REACT). I Clopidogrel for Reduction of Events Under Observation (CREDO)-studien viste etterforskere at fordelen med forbehandling med 300 mg klopidogrel bare ble sett når forbehandlingen ble satt i gang minst 12 timer før prosedyren (optimalt 24 timer før PCI) . Imidlertid viste overlevelsesanalyse i denne studien en kumulativ hendelsesrate ved 30 dager på 8,3 % i placebo-armen, 7,8 % hos de som fikk klopidogrel innen 15 timer etter prosedyren, og 3,5 % hos de som fikk klopidogrel mer enn 15 timer før indeksen. PCI.

Deretter ble fordelen med høyere doser klopidogrel studert både ex vivo og i kliniske studier (PRONTO). En 600 mg dose klopidogrel oppnådde tilstrekkelig blodplatehemming innen 2 timer etter administrering, i motsetning til 300 mg som krevde minst 3 til 6 timer for å oppnå full effekt. Etterfølgende data fra ISAR-REACT-utrederne hos 2159 pasienter viste at fordelen med 600 mg av klopidogrel var ikke tidsavhengig. Studien fokuserte på den mulige ytterligere fordelen med glykoprotein IIb/IIIa-hemming hos disse pasientene som alle hadde blitt forhåndsbehandlet med 600 mg klopidogrel. Nylig viste ISAR-REACT-2 at klopidogrel-forbehandling hos PCI-pasienter med moderat til høy risiko reduserte den kombinerte endepunktsraten (i forhold til placebo) fra 11,7 % til 5,7 % hos pasienter behandlet med glykoprotein IIb/IIIa-hemmere og fra 15,5 % til 7,6 % hos de som ikke får glykoprotein IIb/IIIa-hemming. Den nylig publiserte Assessment of the Best Loading Dose of Clopidogrel to Blunt Platelet Activation, Inflammation and Ongoing Necrosis (ALBION) studie viste i en lavrisikogruppe av pasienter at 600 mg og 900 mg doser av klopidogrel gir raskere og større blodplatehemming enn 300 mg. som vurdert ved biokjemiske analyser. Studien var underkreftet til å demonstrere kliniske fordeler, men den viste en trend mot reduksjon i troponin-I-frigjøring som en markør for nekrose fra 58 % til 42 % i gruppene med høyere doser klopidogrel. Det var ingen påviselig økning i større blødningskomplikasjoner (2,9 % i både 300 og 900 mg-gruppene), men det var en statistisk ubetydelig økning i mindre blødninger i 900 mg-dosegruppen.

Vår undersøkelse vil evaluere sikkerheten og effekten av forbehandling (≥2 timer) med 600 mg klopidogrel hos 600 polikliniske pasienter som gjennomgår elektiv hjertekateterisering med koronar angiografi i vår institusjon som ikke har bevis for høyrisikofunksjoner som iskemisk ST-segmentavvik, ustabil angina, nylig hjerteinfarkt eller unormale troponin-T-nivåer. Fordelen med klopidogrel hos pasienter som gjennomgår intervensjoner kan oppveies av blødningskomplikasjoner som oppstår, spesielt hos pasienter som ikke gjennomgår koronar angioplastikk. Studien vår er utformet for å vurdere denne potensielle nytte-risiko-avveiningen. I motsetning til ALBION-studien, vil vi fokusere på kliniske resultater ved å bruke en større prøvestørrelse. Vår hypotese er at forbehandling med 600 mg klopidogrel signifikant vil redusere forekomsten av iskemiske komplikasjoner hos pasienter som gjennomgår PCI, men med mulig økning i hemoragiske og vaskulære komplikasjoner i den totale befolkningen.

I tillegg vil vi også undersøke om bruk av 5 franske arterielle slirer i tilfeller som ikke går på intervensjon oppveier den eventuelle økningen i blødningsrisiko forbundet med forbehandling med 600 mg klopidogrel. Arterielle slirer med svært stor diameter (f.eks. 10 franske) har vært assosiert med høyere vaskulære komplikasjonsrater, men hvorvidt 5 franske slirer gir lavere vaskulære komplikasjoner enn 6 franske slirer er usikkert. Nesten alle PCI-er ved institusjonen vår utføres ved bruk av 6 franske hylster (som har større lumen, mer tilpasset angioplastikkutstyr og høyere injeksjonshastigheter av jodholdig kontrast). Pasienter som gjennomgår PCI etter diagnostisk angiografi ved bruk av en 5 fransk kappe, vil kreve bytte for en større 6 fransk arteriell kappe. På den annen side vil pasienter som ikke trenger angioplastikk etter koronar angiografi ikke kreve noe utskifting av arteriell kappe, og de med mindre kappestørrelser kan godt ha mindre vaskulære og blødende komplikasjoner.

BESKRIVELSE AV FORSKNINGSPROTOKOLL Design: Dette er en prospektiv randomisert klinisk studie som sammenligner iskemiske, hemorragiske og vaskulære utfall hos polikliniske pasienter som gjennomgår elektiv hjertekateterisering med koronar angiografi etter 1:1 randomisering til forbehandling med 600 mg clopidogrel etter clopidogrel vs. prosedyre hvis en PCI utføres). Pasienter vil gi skriftlig informert samtykke før innmelding og randomisering. Siden noen operatører kan ha stor følelse av å bruke glykoprotein IIb/IIIa-hemming hos pasienter som ikke fikk klopidogrel i god tid før PCI, er blinding av belastningsstrategien og bruk av placebo ikke mulig. En separat 1:1 randomisering vil tildele pasienter til å gjennomgå hjertekateterisering ved bruk av 5 eller 6 franske arterielle innføringshylser. Siden størrelsene på arteriell kappe er fargekodet, kateterstørrelser er trykt på hvert kateter, og operatøren må kjenne størrelsen på arteriell kappe i tilfelle alternative katetre er nødvendig, er det heller ikke mulig å blinde hylsterstørrelsen. Etterforskeren som bedømmer og abstraherer utfallsdata som blødning og iskemiske komplikasjoner for analyse, vil imidlertid bli blindet for klopidogrel-reimen og randomisering for å unngå skjevhet.

Hypoteser som skal testes: Den primære hypotesen som undersøkes er at klopidogrel 600 mg gitt ≥2 timer før hjertekateterisering vil redusere frekvensen av post-prosessuelle iskemiske hendelser i undergruppen av pasienter som gjennomgår ad hoc koronar intervensjoner sammenlignet med de som ikke gjør det. motta klopidogrel før prosedyre. Risikoen for hemoragiske og vaskulære komplikasjoner ved preloading-strategi vil bli evaluert hos alle randomiserte pasienter (inkludert de som gjør det og de som ikke gjennomgår PCI). Ytterligere analyser vil bli utført for å se om størrelsen på den initiale arterielle introduserende skjeden også har en effekt på frekvensen av hemorragiske og vaskulære komplikasjoner og om det er noen interaksjon mellom skjedestørrelse og forhåndsbelastningsstrategi på disse utfallene.

Pasientpopulasjon: Alle polikliniske pasienter som gjennomgår elektiv hjertekateterisering med planlagt koronar angiografi med mulig ad hoc PCI (hvis lesjonsanatomi er egnet) og som ikke har fått klopidogrel eller tiklopidin i løpet av de 14 dagene før prosedyren er kvalifisert. Pasienter med høyrisiko kliniske funksjoner, kontraindikasjoner mot klopidogrel eller planlagte kommende invasive prosedyrer vil bli ekskludert (se nedenfor).

Prosedyrefaktorer: Beslutningen om å utføre ad hoc PCI etter diagnostisk koronar angiografi (vs. medisinsk behandling eller bypass-kirurgi) vil bli utført av den intervensjonskardiolog som utfører eller overvåker hjertekateteriseringen, i samråd med pasientens kliniske kardiologer. De spesifikke angioplastikkteknikkene, enhetene, utstyret, antitrombin- og anti-blodplate-farmakologiske regimene som skal brukes er IKKE spesifisert av denne protokollen og er etter den intervensjonelle kardiologens skjønn.

Pasienter randomisert til 5 franske arterielle slirer og NO klopidogrel forhåndsbelastning vil få lov til å gå 2 timer etter at arteriell hemostase er oppnådd (med forsinket ambulasjon hvis blødning eller ortostatisk hypotensjon oppstår). Alle andre deltakere (dvs. 6 franske arterielle slirer eller 5 franske arterielle slirer med klopidogrel forhåndsbelastning) vil få lov til å gå tidligst 4 timer etter at hemostase oppstår.

Variabler av interesse inkluderer baseline demografiske og kliniske karakteristika (inkludert alder, kjønn, venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon, diabetes mellitus, hypertensjon, dyslipidemi, kronisk nyresvikt, serumkreatininnivå, tobakksbruk, omfang av koronar sykdom, alvorlighetsgrad av symptomer, tidligere hjerteinfarkt, tidligere PCI, tidligere CABG), angiografiske lesjonskarakteristikker (f.eks. bifurkasjonsplassering, lesjonsklasse), prosedyrefaktorer (f.eks. farmakologisk antitrombinregime, bruk av glykoprotein IIb/IIIa-hemmere) og post-prosedyretester (inkludert serumkreatinin, serumkreatinkinase og dens MB isoform, troponin-T og radiologiske avbildningsstudier). Informasjon vil bli hentet fra Hjertekateteriseringslaboratoriets kvalitetssikringsdatabase, fra elektroniske journaler, fra gjennomgang av prosedyreangiogrammene og samtaler med pasienten (eller hvis pasienten ikke kan lokaliseres, deres familie eller helsepersonell).

Endepunkter: Alle endepunkter vil bli vurdert 14 dager etter prosedyren (og delt inn for analytiske formål i hendelser på sykehus og etter utskrivning). Se endepunkt-delen av dette dokumentet for detaljer.

Oppfølging: Skriftlige og elektroniske journaler vil bli gjennomgått for å identifisere kliniske hendelser som oppstår under sykehusinnleggelsen (gjennom de 1. 14 dagene etter prosedyren hvis oppholdstiden er forlenget). Deltakerne vil ha gitt skriftlig informert samtykke for klinisk oppfølging 14 dager etter prosedyren før de ble påbegynt denne studien, og kontaktinformasjon for pasienten, hans/hennes primærlege, hans/hennes kardiolog og hans/hennes neste pårørende vil bli hentet før utskrivning. Pasienten, hans/hennes leger eller hans/hennes pårørende vil bli kontaktet på telefon 14 eller flere dager etter prosedyren og spurt om pasienten ble behandlet etter utskrivning for hjerterelaterte, blødende eller vaskulære problemer med tilgangsstedet. (dvs. noen av de kliniske hendelsene beskrevet ovenfor). Hvis ja, vil det med pasientens tillatelse bli forsøkt innhentet mer informasjon om hendelsen, inkludert forespørsler om dokumentasjon fra andre helseinstitusjoner og leverandører.

Dataovervåking og sikkerhetsplan: En uavhengig overvåkingskomité for datasikkerhet (DSMC) som består av Murray Mittleman, MD, DrPH (BIDMC kardiovaskulær epidemiolog, fungerer som leder), David J. Cohen, MD, MSc (intervensjonskardiolog ved Mid America Heart Institute ), og Shiva Gautam, PhD (BIDMC biostatistiker) vil gjennomgå ratene for de 4 sammensatte endepunktene som er oppregnet ovenfor etter at 14 dagers oppfølging er fullført for de 1. 300 påmeldte. DSMC vil gi råd til hovedetterforskeren om studien bør avsluttes på grunn av bekymringsfulle og slående forskjeller i iskemiske eller vaskulære/blødningskomplikasjonsrater mellom behandlingsstrategier eller om studien bør tillates å fortsette til den planlagte registreringen av 600 deltakere. Studierekruttering vil bli suspendert under DSMCs gjennomgang og overveielser.

Databehandling: Mye av dataene som kreves for denne studien samles rutinemessig inn som en del av gjeldende klinisk pleie, kvalitetssikring og reguleringsprosesser og lagres i Cardiac Catheterization Laboratory Quality Assurance Database (som ligger i en kommersiell applikasjon kalt Apollo og produsert av Lumedx). Interessefeltene for pasienter som er randomisert i denne studien vil bli spurt fra Apollo-databasen og overført direkte til Access-databasen som fungerer som det primære elektroniske datalageret for denne studien. Denne databasen vil bli plassert på en nettverksserver innenfor BIDMC-brannmuren med begrenset tilgang (passord og gyldig brukeridentifikasjon kreves). Ytterligere informasjon (fra medisinske journaler eller pasientkontakter) vil bli samlet inn på papirsaksrapportskjemaer før innføring i Access-databasen. Alle saksrapportskjemaer og klinisk informasjon på papir med pasientidentifikatorer vil bli lagret i en låst arkivskuff på et låst kontor. Angiogrammer vil bli gjennomgått ved bruk av kliniske arbeidsstasjoner i fysisk sikrede områder, og elektroniske kopier av angiogrammer vil bli laget med alle pasientidentifikatorer elektronisk fjernet. Medisinske journalnumre og navn vil bli fjernet før det endelige analytiske datasettet opprettes. All papirinformasjon og elektronisk informasjon vil bli ødelagt på en HIPAA-kompatibel måte etter fullføring og publisering av denne studien.

Statistiske betraktninger Randomisering: Et randomiseringsskjema vil bli utarbeidet ved bruk av 1:1:1:1-forhold (for de 2 doseringsstrategiene for klopidogrel kombinert uavhengig med 5 vs. 6 franske arterielle slirer) med permuterte blokker med tilfeldige størrelser på 4 eller 8. Behandlingsoppdraget vil bli utpekt i ugjennomsiktige, manipulasjonssikre randomiseringskonvolutter levert av den statistiske avdelingen ved Harvard Clinical Research Institute.

Statistisk analyse: Alle statistiske analyser vil bli utført med SAS for Windows v9. Den primære analysen vil sammenligne den kumulative forekomsten ved 14 dager av det primære sammensatte endepunktet (enhver død, hjerteinfarkt eller myokardnekrose) hos pasienter med PCI forsøkt mellom de som er randomisert til klopidogrel-belastning kontra de som er randomisert til standard klopidogrel-administrasjon ved bruk av Fishers eksakte. test. En p-verdi på 0,05 eller mindre vil være nødvendig for statistisk signifikans. Det sekundære endepunktet for stenttrombose blant de som gjennomgår stentutplassering vil også bli evaluert ved hjelp av Fishers eksakte test. De andre endepunktene (inkludert vaskulær og blødning) vil bli undersøkt hos alle randomiserte pasienter (og ikke bare undergrupper som hadde PCI forsøkt eller stenter utplassert). To gruppesammenlikninger (klopidogrel-belastning vs. standarddosering; 5 franske vs. 6 franske arterielle slirer) og 4 gruppesammenlikninger (de 4 kombinasjonene av klopidogrel-doseringsstrategi og arteriell hylsterstørrelse; eller undergrupper med PCI eller ingen PCI etter klopidogrel-doseringsstrategi) vil utføres med Fishers eksakte test, t-tester, ANOVA eller analoge ikke-parametriske tester etter behov. Siden flere eksplorative analyser vil bli utført, må p-verdier for alt annet enn primæranalysen som er skissert ovenfor tolkes med forsiktighet. Logistiske regresjonsmodeller vil også bli konstruert for å identifisere pre-prosessuelle prediktorer for iskemiske og blødninger eller vaskulære komplikasjoner.