Ruolo di Plavix nelle complicanze emorragiche e ischemiche del cateterismo.

SIGNIFICATO E BACKGROUND PER LO STUDIO I benefici della doppia terapia antipiastrinica con aspirina a dose piena e una tienopiridina sono stati fermamente stabiliti nei pazienti sottoposti a stent coronarico. Leon ha mostrato una riduzione dell'endpoint combinato di morte, infarto del miocardio, rivascolarizzazione del vaso bersaglio e trombosi dello stent dal 3,5% con la sola aspirina al 2,3% con aspirina e ticlopidina. Questo beneficio è stato associato, tuttavia, a un aumento del tasso di sanguinamento e complicanze vascolari del 5,5% con aspirina+ticlopidina rispetto all'1,8% con la sola aspirina. Numerosi altri studi hanno valutato la sicurezza e l'efficacia della tienopiridina clopidogrel nell'intervento coronarico percutaneo (PCI). Nei pazienti a rischio intermedio (senza elevazione della troponina-T prima del PCI), il pretrattamento con clopidogrel diverse ore prima della procedura ha ridotto il tasso di eventi e ha evitato la necessità di un'ulteriore inibizione del recettore della glicoproteina IIb/IIIa (ISAR-REACT). Nello studio CREDO (Clopidogrel for the Reduction of Events during Observation), i ricercatori hanno dimostrato che il beneficio del pretrattamento con 300 mg di clopidogrel è stato osservato solo quando il pretrattamento è stato istituito almeno 12 ore prima della procedura (in modo ottimale 24 ore prima del PCI) . Tuttavia, l'analisi della sopravvivenza in questo studio ha mostrato un tasso di eventi cumulativi a 30 giorni dell'8,3% nel braccio placebo, del 7,8% in quelli trattati con clopidogrel entro 15 ore dalla procedura e del 3,5% in quelli trattati con clopidogrel più di 15 ore prima dell'indice PCI.

Successivamente, il beneficio di dosi più elevate di clopidogrel è stato studiato sia ex vivo che in studi clinici (PRONTO). Una dose di 600 mg di clopidogrel ha raggiunto un'adeguata inibizione piastrinica entro 2 ore dalla somministrazione, a differenza di 300 mg che hanno richiesto almeno 3-6 ore per raggiungere l'effetto completo. clopidogrel non era dipendente dal tempo. Lo studio si è concentrato sul possibile beneficio aggiuntivo dell'inibizione della glicoproteina IIb/IIIa in questi pazienti che erano stati tutti pretrattati con 600 mg di clopidogrel. Più recentemente, ISAR-REACT-2 ha dimostrato che il pretrattamento con clopidogrel nei pazienti con PCI a rischio da moderato ad alto ha ridotto il tasso combinato di eventi dell'endpoint (rispetto al placebo) dall'11,7% al 5,7% nei pazienti trattati con inibitori della glicoproteina IIb/IIIa e dal 15,5% al 7,6% in quelli che non ricevevano l'inibizione della glicoproteina IIb/IIIa. Lo studio ALBION (Assessment of the Best Loading Dose of Clopidogrel to Blunt Platelet Activation, Inflammation and Ongoing Necrosis) ha mostrato in un gruppo di pazienti a basso rischio che dosi di 600 mg e 900 mg di clopidogrel forniscono un'inibizione piastrinica più rapida e maggiore rispetto a 300 mg come valutato da saggi biochimici. Lo studio era sottodimensionato per dimostrare i benefici clinici, ma ha mostrato una tendenza verso la riduzione del rilascio di troponina-I come marcatore di necrosi dal 58% al 42% nei gruppi con dosi più elevate di clopidogrel. Non c'è stato un aumento dimostrabile delle complicanze emorragiche maggiori (2,9% in entrambi i gruppi 300 e 900 mg), ma c'è stato un aumento statisticamente insignificante delle emorragie minori nel gruppo trattato con 900 mg.

La nostra indagine valuterà la sicurezza e l'efficacia del pre-trattamento (≥2 ore) con 600 mg di clopidogrel in 600 pazienti ambulatoriali sottoposti a cateterismo cardiaco elettivo con angiografia coronarica nel nostro istituto che non hanno evidenza di caratteristiche ad alto rischio come deviazioni ischemiche del segmento ST, angina instabile, infarto miocardico recente o livelli anomali di troponina-T. Il beneficio del clopidogrel nei pazienti sottoposti a interventi può essere controbilanciato dalle complicanze emorragiche riscontrate, specialmente nei pazienti che non si sottopongono ad angioplastica coronarica. Il nostro studio è progettato per valutare questo potenziale compromesso rischio-beneficio. A differenza dello studio ALBION, ci concentreremo sugli esiti clinici utilizzando un campione più ampio. La nostra ipotesi è che il pretrattamento con 600 mg di clopidogrel riduca significativamente l'incidenza delle complicanze ischemiche nei pazienti sottoposti a PCI, ma con possibile aumento delle complicanze emorragiche e vascolari nella popolazione complessiva.

Inoltre, esamineremo anche se l'uso di 5 guaine arteriose francesi nei casi che non vanno all'intervento compensa l'aumento del rischio di sanguinamento, se presente, associato al pretrattamento con 600 mg di clopidogrel. Le guaine arteriose di diametro molto grande (ad esempio, 10 French) sono state associate a tassi di complicanze vascolari più elevati, ma non è chiaro se 5 guaine French offrano tassi di complicanze vascolari inferiori rispetto a 6 guaine French. Quasi tutti i PCI presso il nostro istituto vengono eseguiti utilizzando 6 guaine francesi (che hanno lumi più grandi, più accomodante delle apparecchiature per angioplastica e velocità di iniezione più elevate di contrasto iodato). I pazienti sottoposti a PCI dopo angiografia diagnostica utilizzando una guaina arteriosa da 5 French richiederanno la sostituzione con una guaina arteriosa da 6 French più grande. D'altra parte, i pazienti che non necessitano di angioplastica dopo l'angiografia coronarica non richiederanno alcuna sostituzione della loro guaina arteriosa, e quelli con guaina di dimensioni inferiori potrebbero avere meno complicanze vascolari ed emorragiche.

DESCRIZIONE DEL PROTOCOLLO DI RICERCA Disegno: Questo è uno studio clinico prospettico randomizzato che confronta gli esiti ischemici, emorragici e vascolari in pazienti ambulatoriali sottoposti a cateterismo cardiaco elettivo con angiografia coronarica dopo la randomizzazione 1:1 al pretrattamento con 600 mg di clopidogrel vs. procedura se viene eseguito un PCI). I pazienti forniranno il consenso informato scritto prima dell'arruolamento e della randomizzazione. Dal momento che alcuni operatori potrebbero essere fortemente interessati all'uso dell'inibizione della glicoproteina IIb/IIIa in pazienti che non hanno ricevuto clopidogrel con largo anticipo rispetto al PCI, l'accecamento della strategia di carico e l'uso di un placebo non sono fattibili. Una randomizzazione separata 1:1 assegnerà i pazienti a sottoporsi a cateterismo cardiaco utilizzando 5 o 6 introduttori arteriosi francesi. Poiché le dimensioni della guaina arteriosa sono codificate a colori, le dimensioni del catetere sono stampate su ciascun catetere e l'operatore deve conoscere la dimensione della guaina arteriosa nel caso in cui siano necessari cateteri alternativi, anche l'occultamento dell'assegnazione della dimensione della guaina non è fattibile. L'investigatore che giudica e astrae i dati sugli esiti come il sanguinamento e le complicanze ischemiche per l'analisi sarà, tuttavia, cieco al clopidogrel reimen e alla randomizzazione al fine di evitare qualsiasi bias.

Ipotesi da testare: l'ipotesi primaria in esame è che clopidogrel 600 mg somministrato ≥2 ore prima del cateterismo cardiaco ridurrà la frequenza degli eventi ischemici post-procedurali nel sottogruppo di pazienti sottoposti a interventi coronarici ad hoc rispetto a quelli che non lo fanno ricevere clopidogrel prima della procedura. Il rischio di complicanze emorragiche e vascolari mediante strategia di precarico sarà valutato in tutti i pazienti randomizzati (comprendendo quelli che fanno e quelli che non si sottopongono a PCI). Verranno eseguite ulteriori analisi per vedere se la dimensione della guaina di introduzione arteriosa iniziale ha anche un effetto sul tasso di complicanze emorragiche e vascolari e se vi è qualche interazione tra la dimensione della guaina e la strategia di precarico su questi risultati.

Popolazione di pazienti: sono ammissibili tutti i pazienti ambulatoriali sottoposti a cateterismo cardiaco elettivo con angiografia coronarica pianificata con possibile PCI ad hoc (se l'anatomia della lesione è idonea) e che non hanno ricevuto clopidogrel o ticlopidina nei 14 giorni precedenti la procedura. Saranno esclusi i pazienti con caratteristiche cliniche ad alto rischio, controindicazioni al clopidogrel o procedure invasive imminenti pianificate (vide infra).

Fattori procedurali: la decisione di eseguire PCI ad hoc dopo angiografia coronarica diagnostica (vs. terapia medica o chirurgia di bypass) sarà effettuata dal cardiologo interventista che esegue o supervisiona il cateterismo cardiaco, in consultazione con i cardiologi clinici del paziente. Le specifiche tecniche di angioplastica, i dispositivi, le attrezzature, il regime farmacologico antitrombinico e antipiastrinico da utilizzare NON sono specificati dal presente protocollo e sono a discrezione del cardiologo interventista.

I pazienti randomizzati a 5 guaine arteriose francesi e NESSUN precaricamento di clopidogrel saranno autorizzati a deambulare 2 ore dopo il raggiungimento dell'emostasi arteriosa (con deambulazione ritardata in caso di sanguinamento o ipotensione ortostatica). Tutti gli altri partecipanti (cioè 6 guaine arteriose francesi o 5 guaine arteriose francesi con precaricamento di clopidogrel) potranno deambulare non prima di 4 ore dopo l'emostasi.

Le variabili di interesse includono le caratteristiche demografiche e cliniche al basale (tra cui età, sesso, frazione di eiezione ventricolare sinistra, diabete mellito, ipertensione, dislipidemia, insufficienza renale cronica, livello di creatinina sierica, consumo di tabacco, estensione della malattia coronarica, gravità dei sintomi, pregresso infarto miocardico, precedente PCI, precedente CABG), caratteristiche della lesione angiografica (ad esempio, posizione della biforcazione, classe della lesione), fattori procedurali (ad esempio, regime antitrombinico farmacologico, uso di inibitori della glicoproteina IIb/IIIa) e test post-procedurali (inclusi creatinina sierica, creatina chinasi sierica e i suoi studi sull'isoforma MB, sulla troponina-T e sull'imaging radiologico). Le informazioni saranno raccolte dal database di garanzia della qualità del laboratorio di cateterizzazione cardiaca, dalle cartelle cliniche elettroniche, dalla revisione degli angiogrammi procedurali e dalle conversazioni con il paziente (o se il paziente non può essere localizzato, la sua famiglia o gli operatori sanitari).

Endpoint: tutti gli endpoint saranno valutati 14 giorni dopo la procedura (e divisi a fini analitici in eventi in ospedale e post-dimissione). Vedere la sezione Endpoint di questo documento per i dettagli.

Follow-up: le cartelle cliniche scritte ed elettroniche saranno esaminate per identificare gli eventi clinici che si verificano durante il ricovero (fino ai 14 giorni successivi alla procedura se la durata del soggiorno è prolungata). I partecipanti avranno fornito il consenso informato scritto per il follow-up clinico a 14 giorni post-procedura prima dell'ingresso in questo studio e le informazioni di contatto per il paziente, il suo fornitore di cure primarie, il suo cardiologo e il suo prossimo di i parenti saranno raccolti prima della dimissione. Il paziente, i suoi medici o il suo parente prossimo saranno contattati telefonicamente 14 o più giorni dopo la procedura e gli verrà chiesto se il paziente è stato trattato dopo la dimissione per problemi cardiaci, emorragici o al sito di accesso vascolare (vale a dire, uno qualsiasi degli eventi clinici sopra descritti). In caso affermativo, si cercherà, con l'autorizzazione del paziente, di ottenere maggiori informazioni sull'evento, comprese le richieste di documentazione da parte di altre strutture sanitarie e fornitori.

Piano di monitoraggio e sicurezza dei dati: un comitato indipendente di monitoraggio della sicurezza dei dati (DSMC) composto da Murray Mittleman, MD, DrPH (epidemiologo cardiovascolare BIDMC, in qualità di presidente), David J. Cohen, MD, MSc (cardiologo interventista presso il Mid America Heart Institute ) e Shiva Gautam, PhD (biostatistico BIDMC) esamineranno i tassi dei 4 endpoint compositi sopra elencati dopo che il follow-up di 14 giorni è stato completato sui primi 300 soggetti arruolati. Il DSMC avviserà il ricercatore principale se lo studio deve essere terminato a causa di differenze preoccupanti e notevoli nei tassi di complicanze ischemiche o vascolari/emorragiche tra le strategie di trattamento o se lo studio deve essere consentito di continuare fino all'arruolamento pianificato di 600 partecipanti. Il reclutamento dello studio sarà sospeso durante la revisione e le deliberazioni del DSMC.

Gestione dei dati: gran parte dei dati richiesti per questo studio vengono regolarmente raccolti come parte dell'attuale cura clinica, assicurazione della qualità e processi normativi e archiviati nel database di garanzia della qualità del laboratorio di cateterizzazione cardiaca (che risiede in un'applicazione commerciale denominata Apollo e prodotta da Lumedx). I campi di interesse per i pazienti randomizzati in questo studio verranno interrogati dal database Apollo e trasferiti direttamente al database Access che funge da archivio elettronico primario di dati per questo studio. Questo database sarà ospitato su un server di rete all'interno del firewall BIDMC con accesso limitato (password e identificazione utente valida richieste). Ulteriori informazioni (dalle cartelle cliniche o dai contatti dei pazienti) saranno raccolte su moduli di case report cartacei prima dell'inserimento nel database di Access. Tutti i moduli di segnalazione dei casi e le informazioni cliniche cartacee con gli identificatori dei pazienti saranno archiviati in un cassetto di file chiuso a chiave all'interno di un ufficio chiuso a chiave. Gli angiogrammi verranno esaminati utilizzando postazioni di lavoro cliniche in aree fisicamente protette e verranno effettuate copie elettroniche degli angiogrammi con tutti gli identificatori dei pazienti rimossi elettronicamente. I numeri e i nomi delle cartelle cliniche verranno rimossi prima della creazione del set di dati analitici finale. Tutte le informazioni cartacee ed elettroniche verranno distrutte in modo conforme a HIPAA dopo il completamento e la pubblicazione di questo studio.

Considerazioni statistiche Randomizzazione: verrà preparato uno schema di randomizzazione utilizzando rapporti 1:1:1:1 (per le 2 strategie di dosaggio di clopidogrel combinate indipendentemente con 5 vs. 6 guaine arteriose francesi) con blocchi permutati di dimensioni casuali di 4 o 8. L'assegnazione del trattamento sarà designata in buste di randomizzazione opache e resistenti alle manomissioni fornite dal Dipartimento di statistica dell'Harvard Clinical Research Institute.

Analisi statistica: tutte le analisi statistiche verranno eseguite utilizzando SAS per Windows v9. L'analisi primaria confronterà l'incidenza cumulativa a 14 giorni dell'endpoint composito primario (qualsiasi decesso, infarto miocardico o necrosi miocardica) nei pazienti con PCI tentato tra quelli randomizzati al carico di clopidogrel rispetto a quelli randomizzati alla somministrazione standard di clopidogrel utilizzando l'esatto metodo di Fisher test. Per la significatività statistica sarà richiesto un valore p di 0,05 o inferiore. L'endpoint secondario della trombosi dello stent tra coloro che subiscono l'applicazione dello stent sarà valutato anche utilizzando il test esatto di Fisher. Gli altri endpoint (inclusi vascolare e sanguinamento) saranno esaminati in tutti i pazienti randomizzati (e non solo sottogruppi che hanno tentato PCI o stent schierati). Due confronti di gruppo (carico di clopidogrel vs. dosaggio standard; 5 guaine arteriose francesi vs. 6 francesi) e 4 confronti di gruppo (le 4 combinazioni di strategia di dosaggio di clopidogrel e dimensione della guaina arteriosa; o sottogruppi con PCI o senza PCI secondo la strategia di dosaggio di clopidogrel) essere eseguito utilizzando il test esatto di Fisher, i t-test, ANOVA o analoghi test non parametrici, a seconda dei casi. Poiché verranno eseguite più analisi esplorative, i valori p per qualsiasi cosa diversa dall'analisi primaria delineata sopra devono essere interpretati con cautela. Saranno inoltre costruiti modelli di regressione logistica per identificare predittori pre-procedurali di complicanze ischemiche e di sanguinamento o vascolari.