Role Plavixu u hemoragických a ischemických komplikací katetrizace.

VÝZNAM A SOUVISLOSTI STUDIE Výhody duální protidestičkové terapie plnou dávkou aspirinu a thienopyridinu byly pevně stanoveny u pacientů podstupujících koronární stentování. Leon prokázal snížení kombinovaného koncového bodu úmrtí, infarktu myokardu, revaskularizace cílových cév a trombózy stentu z 3,5 % u samotného aspirinu na 2,3 % u aspirinu a tiklopidinu. Tento přínos byl však spojen se zvýšeným výskytem krvácení a vaskulárních komplikací o 5,5 % u aspirinu + tiklopidinu oproti 1,8 % u samotného aspirinu. Řada dalších studií hodnotila bezpečnost a účinnost thienopyridin-klopidogrelu při perkutánní koronární intervenci (PCI). U pacientů se středním rizikem (bez zvýšení troponinu-T před PCI) předléčení klopidogrelem několik hodin před výkonem snížilo četnost příhod a odstranilo potřebu další inhibice receptoru glykoproteinu IIb/IIIa (ISAR-REACT). Ve studii Clopidogrel for the Reduction of Events during Observation (CREDO) výzkumníci prokázali, že přínos předléčby 300 mg klopidogrelu byl patrný pouze tehdy, když byla předléčba zahájena alespoň 12 hodin před výkonem (optimálně 24 hodin před PCI). . Analýza přežití v této studii však ukázala kumulativní četnost příhod po 30 dnech 8,3 % v rameni s placebem, 7,8 % u pacientů, kterým byl klopidogrel podáván do 15 hodin po výkonu, a 3,5 % u pacientů, kterým byl klopidogrel podáván více než 15 hodin před indexem. PCI.

Následně byl přínos vyšších dávek klopidogrelu studován jak ex vivo, tak v klinických studiích (PRONTO). Dávka 600 mg klopidogrelu dosáhla adekvátní inhibice krevních destiček během 2 hodin po podání, na rozdíl od 300 mg, které vyžadovaly alespoň 3 až 6 hodin k dosažení plného účinku. klopidogrel nebyl časově závislý. Studie se zaměřila na možný další přínos inhibice glykoproteinu IIb/IIIa u těchto pacientů, kteří byli všichni předléčeni 600 mg klopidogrelu. Nedávno studie ISAR-REACT-2 prokázala, že předléčba klopidogrelem u pacientů s PCI se středním až vysokým rizikem snížila četnost kombinovaných koncových příhod (ve srovnání s placebem) z 11,7 % na 5,7 % u pacientů léčených inhibitory glykoproteinu IIb/IIIa a z 15,5 % na 7,6 % u těch, kteří nedostávají inhibici glykoproteinu IIb/IIIa. Nedávno publikovaná studie Assessment of the Best Loading Dose of Clopidogrel to Blunt Platelet Activation, Inflammation and Ongoing Necrosis (ALBION) ukázala u skupiny pacientů s nízkým rizikem, že dávky 600 mg a 900 mg klopidogrelu poskytují rychlejší a větší inhibici krevních destiček než 300 mg jak bylo hodnoceno biochemickými testy. Studie nebyla dostatečně silná, aby prokázala klinické přínosy, ale ukázala trend ke snížení uvolňování troponinu-I jako markeru nekrózy z 58 % na 42 % ve skupinách s vyšší dávkou klopidogrelu. Nebylo prokázáno žádné zvýšení závažných krvácivých komplikací (2,9 % ve skupinách 300 a 900 mg), ale došlo ke statisticky nevýznamnému zvýšení mírného krvácení ve skupině s dávkou 900 mg.

Naše šetření zhodnotí bezpečnost a účinnost předléčby (≥ 2 hodiny) 600 mg klopidogrelu u 600 ambulantních pacientů podstupujících elektivní srdeční katetrizaci s koronarografií v našem zařízení, kteří nemají žádné známky vysoce rizikových rysů, jako jsou ischemické odchylky segmentu ST, nestabilní angina pectoris, nedávný infarkt myokardu nebo abnormální hladiny troponinu-T. Přínos klopidogrelu u pacientů, kteří podstupují intervence, může být kompenzován krvácivými komplikacemi, s nimiž se setkáváme, zejména u pacientů, kteří nepodstoupili koronární angioplastiku. Naše studie je navržena tak, aby vyhodnotila tento potenciální kompromis mezi přínosy a riziky. Na rozdíl od studie ALBION se zaměříme na klinické výsledky s použitím větší velikosti vzorku. Naší hypotézou je, že předléčení 600 mg klopidogrelu významně sníží výskyt ischemických komplikací u pacientů podstupujících PCI, ale s možným nárůstem hemoragických a vaskulárních komplikací v celkové populaci.

Kromě toho také prozkoumáme, zda použití 5 francouzských arteriálních pochev v případech, které nejdou do intervence, kompenzuje případné zvýšení rizika krvácení spojeného s předléčením 600 mg klopidogrelu. Arteriální pochvy o velmi velkém průměru (např. 10 francouzských pochev) byly spojeny s vyšší mírou vaskulárních komplikací, ale není jisté, zda 5 francouzských pochev nabízí nižší míru vaskulárních komplikací než 6 francouzských pochev. Téměř všechny PCI v naší instituci jsou prováděny s použitím 6 francouzských pochev (které mají větší lumen, lépe vyhovující angioplastickému vybavení a vyšší injekce jodovaného kontrastu). Pacienti, kteří podstoupí PCI po diagnostické angiografii s použitím 5 francouzského pouzdra, budou vyžadovat výměnu za větší 6 francouzské arteriální pouzdro. Na druhé straně pacienti, kteří po koronarografii nepotřebují angioplastiku, nebudou vyžadovat žádnou výměnu svého arteriálního pouzdra a pacienti s menší velikostí pouzdra mohou mít méně vaskulárních a krvácivých komplikací.

POPIS VÝZKUMNÉHO PROTOKOLU Design: Toto je prospektivní randomizovaná klinická studie srovnávající ischemické, hemoragické a vaskulární výsledky u ambulantních pacientů podstupujících elektivní srdeční katetrizaci s koronarografií po randomizaci 1:1 k předléčbě 600 mg klopidogrelu vs. bez předléčby (a po podání klopidogrelu postup, pokud se provádí PCI). Pacienti před zařazením a randomizací poskytnou písemný informovaný souhlas. Vzhledem k tomu, že někteří operátoři mohou silně zaujatě používat inhibici glykoproteinu IIb/IIIa u pacientů, kteří nedostávali klopidogrel v dostatečném předstihu před PCI, zaslepení strategie nakládání a použití placeba není možné. Samostatná randomizace 1:1 přiřadí pacienty k provedení srdeční katetrizace pomocí 5 nebo 6 francouzských zaváděcích sheathů. Vzhledem k tomu, že velikosti arteriálního pouzdra jsou barevně odlišeny, velikosti katétru jsou vytištěny na každém katétru a operátor musí znát velikost arteriálního pouzdra v případě, že jsou vyžadovány alternativní katétry, zaslepení přiřazení velikosti pouzdra také není možné. Zkoušející, který bude posuzovat a abstrahovat výsledná data, jako je krvácení a ischemické komplikace pro analýzu, však bude zaslepený, pokud jde o klopidogrel reimen a randomizaci, aby se předešlo jakémukoli zkreslení.

Testované hypotézy: Primární hypotéza, která se zkoumá, je, že klopidogrel 600 mg podaný ≥ 2 hodiny před srdeční katetrizací sníží frekvenci postprocedurálních ischemických příhod u podskupiny pacientů, kteří podstupují ad hoc koronární intervence, ve srovnání s těmi, kteří ji neprovádějí. dostávat klopidogrel před zákrokem. Riziko hemoragických a vaskulárních komplikací pomocí strategie předběžného zatížení bude hodnoceno u všech randomizovaných pacientů (včetně těch, kteří podstoupili PCI, i těch, kteří PCI nepodstoupili). Budou provedeny další analýzy, aby se zjistilo, zda velikost počátečního arteriálního zaváděcího sheathu má také vliv na četnost hemoragických a vaskulárních komplikací a zda existuje nějaká interakce velikosti sheathu se strategií předběžného zatížení na tyto výsledky.

Soubor pacientů: Všichni ambulantní pacienti podstupující elektivní srdeční katetrizaci s plánovanou koronarografií s možnou ad hoc PCI (pokud je vhodná anatomie léze) a kteří nedostali klopidogrel nebo tiklopidin během 14 dnů před výkonem, jsou způsobilí. Pacienti s vysoce rizikovými klinickými příznaky, kontraindikacemi klopidogrelu nebo plánovanými nadcházejícími invazivními výkony budou vyloučeni (viz níže).

Procedurální faktory: Rozhodnutí provést ad hoc PCI po diagnostické koronarografii (vs. léčebná terapie nebo bypass) provede intervenční kardiolog provádějící nebo dohlížející na srdeční katetrizaci po konzultaci s klinickými kardiology pacienta. Specifické angioplastické techniky, zařízení, vybavení, antitrombinový a protidestičkový farmakologický režim, který se má použít, NEJSOU specifikovány tímto protokolem a jsou na uvážení intervenčního kardiologa.

Pacientům randomizovaným do 5 francouzských arteriálních pochev a NO clopidogrel preloading bude umožněno chodit 2 hodiny po dosažení arteriální hemostázy (s opožděnou ambulací, pokud dojde ke krvácení nebo ortostatické hypotenzi). Všem ostatním účastníkům (tj. 6 francouzským arteriálním pochvám nebo 5 francouzským arteriálním pochvám s preloadingem klopidogrelu) bude umožněna ambulace nejdříve 4 hodiny po výskytu hemostázy.

Mezi sledované proměnné patří základní demografické a klinické charakteristiky (včetně věku, pohlaví, ejekční frakce levé komory, diabetes mellitus, hypertenze, dyslipidémie, chronická renální insuficience, hladina kreatininu v séru, užívání tabáku, rozsah koronárního onemocnění, závažnost symptomů, předchozí infarkt myokardu, předchozí PCI, předchozí CABG), charakteristiky angiografické léze (např. umístění bifurkace, třída lézí), procedurální faktory (např. farmakologický antitrombinový režim, použití inhibitoru glykoproteinu IIb/IIIa) a postprocedurální testy (včetně sérového kreatininu, sérové ​​kreatinkinázy a jeho izoforma MB, troponin-T a radiologické zobrazovací studie). Informace budou sbírány z databáze pro zajištění kvality laboratoře srdeční katetrizace, z elektronických lékařských záznamů, z kontroly procedurálních angiogramů a rozhovorů s pacientem (nebo pokud nelze pacienta najít, s jeho rodinou nebo poskytovateli zdravotní péče).

Endpointy: Všechny koncové body budou hodnoceny 14 dní po zákroku (a rozděleny pro analytické účely na události v nemocnici a po propuštění). Podrobnosti naleznete v části Koncový bod tohoto dokumentu.

Sledování: Písemná a elektronická lékařská dokumentace bude zkontrolována za účelem zjištění klinických příhod, které se vyskytly během hospitalizace (v případě prodloužení doby pobytu do 1. 14 dnů po výkonu). Účastníci poskytnou písemný informovaný souhlas s klinickým sledováním 14 dní po zákroku před vstupem do této studie a kontaktní informace na pacienta, jeho/jejího poskytovatele primární péče, jeho/jejího kardiologa a jeho/jejího nejbližšího. příbuzní budou shromážděni před propuštěním. Pacient, jeho lékaři nebo jeho nejbližší příbuzní budou telefonicky kontaktováni 14 nebo více dní po výkonu a dotázáni, zda byl pacient po propuštění léčen pro nějaké problémy související se srdcem, krvácením nebo v místě vstupu do cévy. (tj. kterákoli z klinických příhod popsaných výše). Pokud ano, budou se svolením pacienta pokusy o získání dalších informací o události, včetně žádostí o dokumentaci od jiných zdravotnických zařízení a poskytovatelů.

Monitorování dat a plán bezpečnosti: Nezávislý výbor pro monitorování bezpečnosti dat (DSMC) složený z Murray Mittleman, MD, DrPH (BIDMC kardiovaskulární epidemiolog, sloužící jako předseda), David J. Cohen, MD, MSc (intervenční kardiolog v Mid America Heart Institute ), a Shiva Gautam, PhD (biostatistik BIDMC) zhodnotí poměry 4 složených endpointů vyjmenovaných výše poté, co bylo dokončeno 14denní sledování u 1. 300 zapsaných subjektů. DSMC doporučí hlavnímu zkoušejícímu, zda by studie měla být ukončena kvůli znepokojivým a nápadným rozdílům v míře ischemických nebo vaskulárních/krvácejících komplikací mezi léčebnými strategiemi, nebo zda by mělo být umožněno pokračování studie do plánovaného zařazení 600 účastníků. Nábor do studia bude během kontroly a jednání DSMC pozastaven.

Správa dat: Velká část dat požadovaných pro tuto studii je rutinně shromažďována jako součást současné klinické péče, zajišťování kvality a regulačních procesů a ukládána do databáze kvality kardiologické katetrizační laboratoře (která je součástí komerční aplikace Apollo a vyrábí Lumedx). Oblasti zájmu pro pacienty randomizované v této studii budou dotazovány z databáze Apollo a přeneseny přímo do databáze Access, která slouží jako primární elektronické úložiště dat pro tuto studii. Tato databáze bude umístěna na síťovém serveru v rámci BIDMC firewallu s omezeným přístupem (vyžaduje heslo a platnou identifikaci uživatele). Další informace (ze zdravotních záznamů nebo kontaktů pacientů) budou shromážděny na papírových formulářích kazuistik před vstupem do databáze Access. Všechny formuláře kazuistik a papírové klinické informace s identifikátory pacientů budou uloženy v uzamčené zásuvce spisů v uzamčené kanceláři. Angiogramy budou kontrolovány pomocí klinických pracovních stanic ve fyzicky zabezpečených oblastech a elektronické kopie angiogramů budou vyrobeny s elektronickým odstraněním všech identifikátorů pacientů. Čísla a jména lékařských záznamů budou odstraněny před vytvořením konečného analytického souboru dat. Všechny papírové a elektronické informace budou po dokončení a zveřejnění této studie zničeny způsobem v souladu s HIPAA.

Statistické úvahy Randomizace: Bude připraveno randomizační schéma s použitím poměrů 1:1:1:1 (pro 2 strategie dávkování klopidogrelu kombinované nezávisle s 5 vs. 6 francouzskými arteriálními pochvami) s permutovanými bloky náhodných velikostí 4 nebo 8. Přiřazení léčby bude určeno v neprůhledných randomizačních obálkách odolných proti neoprávněné manipulaci, které poskytne statistické oddělení Harvardského klinického výzkumného ústavu.

Statistická analýza: Všechny statistické analýzy budou provedeny pomocí SAS pro Windows v9. Primární analýza porovná kumulativní incidenci po 14 dnech primárního složeného cílového parametru (jakákoli smrt, infarkt myokardu nebo nekróza myokardu) u pacientů s pokusem o PCI mezi těmi, kteří byli randomizováni k podávání klopidogrelu vs. test. Pro statistickou významnost bude vyžadována hodnota p 0,05 nebo méně. Sekundární cíl trombózy stentu u těch, kteří podstoupí nasazení stentu, bude také hodnocen pomocí Fisherova exaktního testu. Ostatní cílové parametry (včetně vaskulárního a krvácení) budou zkoumány u všech randomizovaných pacientů (a nejen u podskupin, u kterých byl proveden pokus o PCI nebo nasazení stentů). Dvě skupinová srovnání (zatížení klopidogrelem vs. standardní dávkování; 5 francouzských vs. 6 francouzských arteriálních pouzder) a 4 skupinová srovnání (4 kombinace strategie dávkování klopidogrelu a velikosti arteriálního pouzdra; nebo podskupiny s PCI nebo bez PCI podle strategie dávkování klopidogrelu) být proveden pomocí Fisherova exaktního testu, t-testů, ANOVA nebo analogických neparametrických testů podle potřeby. Vzhledem k tomu, že bude provedeno více průzkumných analýz, musí být p-hodnoty pro vše kromě primární analýzy naznačené výše interpretovány opatrně. Budou také konstruovány logistické regresní modely pro identifikaci preprocedurálních prediktorů ischemických a krvácivých nebo vaskulárních komplikací.