Rola preparatu Plavix w krwotocznych i niedokrwiennych powikłaniach cewnikowania.

ZNACZENIE I TŁO BADANIA Korzyści z podwójnej terapii przeciwpłytkowej z pełną dawką aspiryny i tienopirydyny zostały mocno ugruntowane u pacjentów poddawanych stentowaniu wieńcowemu. Leon wykazał zmniejszenie łącznego punktu końcowego obejmującego zgon, zawał mięśnia sercowego, rewaskularyzację naczynia docelowego i zakrzepicę w stencie z 3,5% w przypadku samej aspiryny do 2,3% w przypadku aspiryny i tiklopidyny. Korzyść ta była jednak związana ze zwiększoną częstością krwawień i powikłań naczyniowych o 5,5% w grupie aspiryny + tiklopidyny w porównaniu do 1,8% w przypadku samej aspiryny. W wielu innych badaniach oceniano bezpieczeństwo i skuteczność klopidogrelu tienopirydyny w przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI). U pacjentów z grupy średniego ryzyka (bez podwyższonego stężenia troponiny T przed PCI) wstępne podanie klopidogrelu na kilka godzin przed zabiegiem zmniejszało częstość zdarzeń i eliminowało potrzebę dodatkowego hamowania receptora glikoproteiny IIb/IIIa (ISAR-REACT). W badaniu Clopidogrel for the Reduction of Events While Observation (CREDO) badacze wykazali, że korzyść z wstępnego leczenia klopidogrelem w dawce 300 mg była widoczna tylko wtedy, gdy wstępne leczenie zostało rozpoczęte co najmniej 12 godzin przed zabiegiem (optymalnie 24 godziny przed PCI). . Jednak analiza przeżycia w tym badaniu wykazała skumulowany wskaźnik zdarzeń po 30 dniach na poziomie 8,3% w grupie placebo, 7,8% w grupie otrzymującej klopidogrel w ciągu 15 godzin od zabiegu i 3,5% w grupie, której podano klopidogrel ponad 15 godzin przed wskaźnikiem PCI.

Następnie korzyści z wyższych dawek klopidogrelu badano zarówno ex vivo, jak iw badaniach klinicznych (PRONTO). Dawka 600 mg klopidogrelu powodowała odpowiednie hamowanie płytek krwi w ciągu 2 godzin od podania, w przeciwieństwie do dawki 300 mg, która wymagała co najmniej 3 do 6 godzin, aby osiągnąć pełny efekt. klopidogrelu nie był zależny od czasu. Badanie koncentrowało się na możliwej dodatkowej korzyści z hamowania glikoproteiny IIb/IIIa u tych pacjentów, którzy byli wcześniej leczeni klopidogrelem w dawce 600 mg. Niedawno w badaniu ISAR-REACT-2 wykazano, że wstępne leczenie klopidogrelem u pacjentów z PCI o umiarkowanym lub wysokim ryzyku zmniejszyło łączną częstość zdarzeń w punkcie końcowym (w porównaniu z placebo) z 11,7% do 5,7% u pacjentów leczonych inhibitorami glikoproteiny IIb/IIIa i z 15,5% do 7,6% u osób nie otrzymujących hamowania glikoprotein IIb/IIIa. Niedawno opublikowane badanie ALBION (Assive of the Best Loading Dose of Clopidogrel to Blunt Platelet Activation, Inflammation and Ongoing Necrosis) wykazało, że w grupie pacjentów niskiego ryzyka klopidogrel w dawce 600 mg i 900 mg zapewnia szybsze i silniejsze hamowanie płytek krwi niż dawka 300 mg oceniane za pomocą testów biochemicznych. Badanie nie miało wystarczającej mocy, aby wykazać korzyści kliniczne, ale wykazało tendencję do zmniejszenia uwalniania troponiny-I jako markera martwicy z 58% do 42% w grupach otrzymujących wyższe dawki klopidogrelu. Nie było widocznego wzrostu częstości poważnych powikłań krwotocznych (2,9% w obu grupach 300 i 900 mg), ale wystąpił statystycznie nieistotny wzrost częstości drobnych krwawień w grupie otrzymującej dawkę 900 mg.

Nasze badanie oceni bezpieczeństwo i skuteczność leczenia wstępnego (≥2 godziny) 600 mg klopidogrelu u 600 pacjentów ambulatoryjnych poddawanych planowemu cewnikowaniu serca z koronarografią w naszej placówce, u których nie stwierdzono cech wysokiego ryzyka, takich jak niedokrwienne odchylenia odcinka ST, niestabilna dusznica bolesna, niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego lub nieprawidłowe stężenie troponiny T. Korzyść ze stosowania klopidogrelu u pacjentów poddawanych interwencjom może być równoważona przez napotkane powikłania krwotoczne, zwłaszcza u pacjentów, którzy nie przechodzą angioplastyki wieńcowej. Nasze badanie ma na celu ocenę potencjalnego stosunku korzyści do ryzyka. W przeciwieństwie do badania ALBION, skupimy się na wynikach klinicznych przy użyciu większej próby. Nasza hipoteza jest taka, że ​​wstępne leczenie klopidogrelem w dawce 600 mg znacząco zmniejszy częstość występowania powikłań niedokrwiennych u pacjentów poddawanych PCI, ale z możliwym wzrostem powikłań krwotocznych i naczyniowych w całej populacji.

Ponadto zbadamy również, czy użycie 5 francuskich koszulek tętniczych w przypadkach, które nie są objęte interwencją, kompensuje wzrost ryzyka krwawienia, jeśli taki istnieje, związany z leczeniem wstępnym 600 mg klopidogrelu. Osłonki tętnicze o bardzo dużej średnicy (np. 10 francuskich) są związane z wyższym odsetkiem powikłań naczyniowych, ale nie jest pewne, czy 5 francuskich koszulek zapewnia mniejszy odsetek powikłań naczyniowych niż 6 francuskich koszulek. Niemal wszystkie zabiegi PCI w naszej placówce są wykonywane przy użyciu 6 francuskich koszulek (które mają większy prześwit, lepiej mieszczą sprzęt do angioplastyki i większą szybkość wstrzykiwania kontrastu jodowego). Pacjenci poddawani PCI po koronarografii diagnostycznej z użyciem koszulki francuskiej 5 będą wymagać wymiany na koszulkę tętniczą 6 francuskią większą. Z drugiej strony pacjenci, którzy nie wymagają angioplastyki po koronarografii, nie będą wymagać żadnej wymiany pochewki tętniczej, a ci z mniejszymi pochewkami mogą mieć mniej powikłań naczyniowych i krwotocznych.

OPIS PROTOKOŁU BADAŃ Projekt: Jest to prospektywne randomizowane badanie kliniczne porównujące wyniki leczenia niedokrwiennego, krwotocznego i naczyniowego u pacjentów ambulatoryjnych poddawanych planowemu cewnikowaniu serca z koronarografią po losowym przydzieleniu 1:1 do leczenia wstępnego 600 mg klopidogrelu w porównaniu z brakiem leczenia wstępnego (i dawkowaniem klopidogrelu po procedura, jeśli wykonywana jest PCI). Pacjenci przedstawią pisemną świadomą zgodę przed włączeniem do badania i randomizacją. Ponieważ niektórzy operatorzy mogą być mocno przekonani do stosowania hamowania glikoprotein IIb/IIIa u pacjentów, którzy nie otrzymali klopidogrelu na długo przed PCI, zaślepienie strategii ładowania i zastosowanie placebo nie jest możliwe. Odrębna randomizacja 1: 1 przydzieli pacjentów do cewnikowania serca przy użyciu 5 lub 6 francuskich koszul wprowadzających do tętnic. Ponieważ rozmiary osłonek tętniczych są oznaczone kolorami, rozmiary cewników są nadrukowane na każdym cewniku, a operator musi znać rozmiar osłonek tętniczych w przypadku konieczności zastosowania alternatywnych cewników, zaślepienie przydziału osłonek również nie jest możliwe. Badacz oceniający i streszczający wyniki, takie jak krwawienia i powikłania niedokrwienne do analizy, będzie jednak zaślepiony na schemat leczenia klopidogrelem i randomizację, aby uniknąć jakichkolwiek uprzedzeń.

Hipotezy do sprawdzenia: Podstawową badaną hipotezą jest to, że klopidogrel w dawce 600 mg podany ≥2 godziny przed cewnikowaniem serca zmniejszy częstość incydentów niedokrwiennych po zabiegu w podgrupie pacjentów poddawanych doraźnym interwencjom wieńcowym w porównaniu z pacjentami, którzy nie otrzymać klopidogrel przed zabiegiem. Ryzyko powikłań krwotocznych i naczyniowych wynikające ze strategii obciążenia wstępnego zostanie ocenione u wszystkich pacjentów zrandomizowanych (obejmujących zarówno tych, którzy są poddawani, jak i tych, którzy nie są poddawani PCI). Przeprowadzone zostaną dodatkowe analizy w celu sprawdzenia, czy rozmiar początkowej koszulki wprowadzającej do tętnicy ma również wpływ na częstość powikłań krwotocznych i naczyniowych oraz czy istnieje jakakolwiek interakcja między rozmiarem koszulki a strategią wstępnego obciążenia na te wyniki.

Populacja pacjentów: Wszyscy pacjenci ambulatoryjni poddawani planowemu cewnikowaniu serca z planowaną koronarografią z ewentualną PCI ad hoc (jeśli anatomia zmiany jest odpowiednia) i którzy nie otrzymywali klopidogrelu ani tiklopidyny w ciągu 14 dni przed zabiegiem, kwalifikują się. Pacjenci z cechami klinicznymi wysokiego ryzyka, przeciwwskazaniami do klopidogrelu lub planowanymi zabiegami inwazyjnymi będą wykluczeni (vide poniżej).

Czynniki proceduralne: Decyzja o wykonaniu PCI ad hoc po koronarografii diagnostycznej (vs. leczenie farmakologiczne lub operacja pomostowania) zostaną wykonane przez kardiologa interwencyjnego wykonującego lub nadzorującego cewnikowanie serca, w porozumieniu z kardiologami klinicznymi pacjenta. Konkretne techniki angioplastyki, urządzenia, sprzęt, farmakologiczne schematy przeciwtrombinowe i przeciwpłytkowe NIE są określone w niniejszym protokole i pozostają w gestii kardiologa interwencyjnego.

Pacjenci przydzieleni losowo do 5 francuskich koszulek tętniczych i wstępnego obciążenia klopidogrelem będą mogli chodzić 2 godziny po uzyskaniu hemostazy tętniczej (z opóźnieniem poruszania się, jeśli wystąpi krwawienie lub niedociśnienie ortostatyczne). Wszyscy pozostali uczestnicy (tj. 6 francuskich koszulek tętniczych lub 5 francuskich koszulek tętniczych ze wstępnym obciążeniem klopidogrelem) będą mogli chodzić nie wcześniej niż 4 godziny po wystąpieniu hemostazy.

Interesujące zmienne obejmują wyjściową charakterystykę demograficzną i kliniczną (w tym wiek, płeć, frakcję wyrzutową lewej komory, cukrzycę, nadciśnienie, dyslipidemię, przewlekłą niewydolność nerek, poziom kreatyniny w surowicy, palenie tytoniu, stopień zaawansowania choroby wieńcowej, nasilenie objawów, przebyty zawał mięśnia sercowego, wcześniejsza PCI, wcześniejsza CABG), angiograficzna charakterystyka zmiany (np. lokalizacja bifurkacji, klasa zmiany), czynniki proceduralne (np. farmakologiczny schemat antytrombiny, stosowanie inhibitora glikoproteiny IIb/IIIa) oraz badania po zabiegu (w tym kreatynina w surowicy, kinaza kreatynowa w surowicy i jej izoforma MB, troponina-T i badania obrazowania radiologicznego). Informacje zostaną zebrane z bazy danych Laboratorium Cewnikowania Serca, z elektronicznej dokumentacji medycznej, z przeglądu angiogramów proceduralnych i rozmów z pacjentem (lub, jeśli nie można zlokalizować pacjenta, z jego rodziną lub pracownikami służby zdrowia).

Punkty końcowe: Wszystkie punkty końcowe zostaną ocenione 14 dni po zabiegu (i podzielone do celów analitycznych na zdarzenia wewnątrzszpitalne i po wypisaniu ze szpitala). Aby uzyskać szczegółowe informacje, zobacz sekcję Punkt końcowy tego dokumentu.

Kontynuacja: Pisemna i elektroniczna dokumentacja medyczna zostanie przejrzana w celu zidentyfikowania zdarzeń klinicznych występujących podczas hospitalizacji (do 14 dni po zabiegu, jeśli długość pobytu się wydłuży). Uczestnicy przedstawią pisemną świadomą zgodę na obserwację kliniczną 14 dni po zabiegu przed przystąpieniem do tego badania oraz informacje kontaktowe pacjenta, jego/jej lekarza pierwszego kontaktu, jego/jej kardiologa i jego/jej następnego krewni zostaną zebrani przed wypisem. Pacjent, jego/jej lekarze lub jego/jej najbliżsi zostaną skontaktowani telefonicznie 14 lub więcej dni po zabiegu i zapytani, czy pacjent był leczony po wypisaniu ze szpitala z powodu jakichkolwiek problemów związanych z sercem, krwawieniem lub miejscem dostępu naczyniowego (tj. dowolne ze zdarzeń klinicznych wyszczególnionych powyżej). Jeśli tak, zostaną podjęte próby, za zgodą pacjenta, uzyskania dodatkowych informacji o zdarzeniu, w tym prośby o dokumentację od innych placówek i świadczeniodawców opieki zdrowotnej.

Monitorowanie danych i plan bezpieczeństwa: Niezależny komitet monitorujący bezpieczeństwo danych (DSMC) składający się z Murraya Mittlemana, MD, DrPH (BIDMC epidemiolog sercowo-naczyniowy, pełniący funkcję przewodniczącego), David J. Cohen, MD, mgr (kardiolog interwencyjny w Mid America Heart Institute ) i dr Shiva Gautam (biostatystyk BIDMC) dokonają przeglądu wskaźników 4 złożonych punktów końcowych wymienionych powyżej po zakończeniu 14-dniowej obserwacji pierwszych 300 włączonych pacjentów. DSMC doradzi głównemu badaczowi, czy badanie należy zakończyć z powodu niepokojących i uderzających różnic we wskaźnikach powikłań niedokrwiennych lub naczyniowych/krwawień między strategiami leczenia, czy też należy zezwolić na kontynuację badania do planowanej liczby 600 uczestników. Rekrutacja na studia zostanie zawieszona na czas przeglądu i obrad DSMC.

Zarządzanie danymi: Wiele danych wymaganych do tego badania jest rutynowo gromadzonych w ramach bieżącej opieki klinicznej, zapewniania jakości i procesów regulacyjnych oraz przechowywanych w bazie danych laboratorium cewnikowania serca (rezydującej z komercyjnej aplikacji o nazwie Apollo i wyprodukowanej przez firmę Lumedx). Dziedziny zainteresowania pacjentów zrandomizowanych w tym badaniu zostaną przeszukane z bazy danych Apollo i przeniesione bezpośrednio do bazy danych Access, która służy jako główne elektroniczne repozytorium danych dla tego badania. Ta baza danych będzie przechowywana na serwerze sieciowym w obrębie zapory BIDMC z ograniczonym dostępem (wymagane jest hasło i ważna identyfikacja użytkownika). Dodatkowe informacje (z dokumentacji medycznej lub kontaktów pacjentów) będą zbierane na papierowych formularzach opisów przypadków przed wprowadzeniem do bazy danych Access. Wszystkie formularze opisów przypadków i papierowe informacje kliniczne z identyfikatorami pacjentów będą przechowywane w zamkniętej szufladzie w zamkniętym biurze. Angiogramy będą przeglądane przy użyciu klinicznych stacji roboczych w fizycznie zabezpieczonych obszarach, a elektroniczne kopie angiogramów zostaną wykonane z elektronicznym usunięciem wszystkich identyfikatorów pacjentów. Numery i nazwiska dokumentacji medycznej zostaną usunięte przed utworzeniem ostatecznego zestawu danych analitycznych. Wszystkie informacje papierowe i elektroniczne zostaną zniszczone w sposób zgodny z HIPAA po zakończeniu i opublikowaniu tego badania.

Rozważania statystyczne Randomizacja: schemat randomizacji zostanie przygotowany przy użyciu proporcji 1:1:1:1 (dla 2 strategii dawkowania klopidogrelu połączonych niezależnie z 5 vs. 6 francuskimi osłonami tętniczymi) z permutowanymi blokami o losowych rozmiarach 4 lub 8. Przydział leczenia zostanie oznaczony w nieprzezroczystych, odpornych na manipulacje kopertach do randomizacji dostarczonych przez Departament Statystyczny Instytutu Badań Klinicznych Harvarda.

Analiza statystyczna: Wszystkie analizy statystyczne będą wykonywane przy użyciu SAS dla Windows v9. Podstawowa analiza porówna skumulowaną częstość występowania pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego (dowolnego zgonu, zawału mięśnia sercowego lub martwicy mięśnia sercowego) w ciągu 14 dni u pacjentów, u których podjęto próbę PCI, pomiędzy pacjentami losowo przydzielonymi do grupy otrzymującej klopidogrel i pacjentów przydzielonych losowo do grupy otrzymującej standardowy klopidogrel z zastosowaniem dokładnej metody Fishera test. Do istotności statystycznej wymagana będzie wartość p wynosząca 0,05 lub mniej. Wtórny punkt końcowy, jakim jest zakrzepica w stencie u osób, u których wszczepiono stent, również zostanie oceniony za pomocą dokładnego testu Fishera. Inne punkty końcowe (w tym naczyniowe i krwawienia) zostaną zbadane u wszystkich pacjentów zrandomizowanych (a nie tylko w podgrupach, u których podjęto próbę PCI lub wszczepiono stenty). Dwa porównania grup (obciążenie klopidogrelem vs. dawkowanie standardowe; 5 francuskich vs. 6 francuskich osłonek tętniczych) i 4 porównania grup (4 kombinacje strategii dawkowania klopidogrelu i rozmiaru osłonek tętniczych lub podgrupy z PCI lub bez PCI według strategii dawkowania klopidogrelu) być przeprowadzone przy użyciu dokładnego testu Fishera, testów t, ANOVA lub analogicznych testów nieparametrycznych, odpowiednio. Ponieważ zostanie wykonanych wiele analiz eksploracyjnych, wartości p dla wszystkiego innego niż opisana powyżej analiza podstawowa muszą być interpretowane z ostrożnością. Zostaną również skonstruowane modele regresji logistycznej w celu zidentyfikowania predyktorów przedzabiegowych niedokrwienia i krwawienia lub powikłań naczyniowych.