C형 간염에 대한 무코포스트

만성 C형 간염에서 산화 스트레스에 대한 N-Acetylcysteine의 영향

객관적인:

산화 스트레스가 만성 C형 간염 바이러스 감염(HCV)에서 질병 진행의 병리학적 메커니즘에 역할을 한다는 증거가 있습니다. 이 연구는 N-아세틸시스테인을 1개월 이상 투여하면 산화 스트레스가 감소하여 질병 진행이 느려진다는 가설을 테스트할 것입니다.

배경:

만성 C형 간염은 미국에서 가장 흔한 혈액 매개 감염입니다. 1980년대에는 매년 평균 230,000건의 새로운 감염이 발생했지만 1989년 이후 연간 신규 감염 건수는 80% 이상 감소하여 1996년에는 36,000건이 되었습니다.1,2,3 2003년 CDC 조사에 따르면 연간 신규 사례가 30,000.4로 감소했습니다. 1988-1994년 동안 실시된 제3차 국민 건강 및 영양 조사(NHANES III)는 약 390만(1.8%)의 미국인이 HCV에 감염된 것으로 나타났습니다. 일반 인구에서 HCV 감염의 가장 높은 유병률은 30-49세의 사람과 남성에서 발견됩니다. 급성 질환의 인종적/민족적 패턴과 달리, 아프리카계 미국인은 백인보다 HCV 감염 유병률이 상당히 높습니다.5 인구 기반 연구에 따르면 만성 간 질환의 40%가 HCV와 관련되어 매년 8,000-10,000명이 사망하는 것으로 추정됩니다. CDC에 따르면 HCV 관련 급성 및 만성 간 질환의 추정 의료비 및 실직 비용은 연간 6억 달러 이상이며 HCV 관련 말기 간 질환은 성인 간 이식에 대한 가장 빈번한 적응증입니다.1

급성 감염 후 만성 HCV 감염은 대부분의 사람(75%-85%)에서 발생합니다. 6 만성 HCV의 경과는 처음 20년 이상 동안 대부분의 환자에서 증상이나 신체적 징후 없이 느린 속도로 진행됩니다. 20-30년에 걸쳐 만성 HCV 환자의 10%-20%에서 간경변이 발생하고 1%-5%에서 간세포암이 발생합니다.7

HCV는 간세포에서 복제되지만 직접적인 간독성은 아닙니다. 림프구는 감염된 세포를 인식하고 면역 반응을 시작합니다. 간 실질의 손상은 염증성 사이토카인에 의해 매개되지만 질병 진행의 메커니즘은 명확하게 이해되지 않습니다. Jainet al. 및 Pratico et al. 산화 스트레스가 섬유증과 간경화로 진행하는 요인이 될 수 있음을 보여주었습니다.8,9 산화 스트레스는 산화환원 변화를 일으키는 NAD의 NADH로의 환원 및 크산틴 탈수소효소 활성의 억제를 포함하는 다양한 메커니즘을 통해 발생하여 퓨린 산화가 크산틴 산화효소로 전환되어 무산소 라디칼 종의 생성을 촉진하는 것으로 여겨집니다. 글루타티온(GSH) 고갈은 산화 스트레스에 대한 방어력을 손상시키는 만성 간 질환에서도 발견되었습니다.10 여러 다른 연구에서 HCV와 관련된 산화 스트레스를 평가하려고 시도했지만 최근까지 산화 스트레스 평가를 위한 정확한 마커가 결정되지 않았습니다. 인터페론과 항산화제 조합으로 만성 HCV를 치료하려는 시도는 산화 스트레스를 적절하게 측정할 수 없기 때문에 결론이 나지 않았습니다.11, 12

Guhaet al. 오랫동안 생체 내 지질 과산화의 평가는 알칸, 말론디알데히드 또는 하이드록시노네날 수준의 조직 측정으로 제한되었으며, 이들 모두는 산화 스트레스를 정확하게 평가하는 데 심각한 제한이 있습니다. Roberts와 동료들은 현재 F2-isoprostanes라고 불리는 일련의 새로운 프로스타글란딘을 발견했으며, 이는 현재 생체 내 산화 손상 평가를 위한 황금 표준으로 간주됩니다. 이러한 프로스타글란딘은 초기에 인지질을 포함하는 아라키돈산의 산화에 의해 제자리에서 형성되고, 이후 포스포리파제의 작용에 의해 방출됩니다. 이들은 가스 크로마토그래피 질량 분석법 또는 ELISA를 사용하여 혈장 또는 소변 샘플에서 측정할 수 있습니다.13-16 최근에 웨스트버지니아에 있는 Vallyathan 박사 그룹은 조선소 용접공의 총 항산화 상태, 글루타티온 퍼옥시다제 및 이소프로스테인 수치가 직업적 노출에 따른 산화 스트레스와 일치하여 증가했음을 입증했습니다.17

NAC(N-acetylcysteine)는 환원된 GSH의 전구체입니다. 이것은 아미노산 L-시스테인의 아세틸화 형태이며 설프하이드릴 그룹의 훌륭한 공급원입니다. 그것은 신체에서 GSH 합성을 자극하고 해독을 촉진하며 자유 라디칼 제거제로 직접 작용할 수 있는 대사 산물로 변환됩니다. 그것은 주로 모놀리식으로 30년 이상 동안 임상적으로 사용되었습니다. 현재 신부전증 환자의 정맥 내 염료에 이차적인 신장 손상을 예방하기 위한 전처리에 일반적으로 사용됩니다. 또한 1980년대 이후 아세트아미노펜 과다복용의 경우 치료의 주류이기도 하다. 이 기간 동안 NAC는 심각한 독성이나 부작용 없이 안전한 것으로 나타났습니다.18 다른 연구에서는 NAC가 세포 사멸을 예방하고 세포 생존을 촉진할 수 있음을 보여주었습니다. 내피 기능 장애, 염증, 섬유화, 연골 침식 및 이식 연장을 감소시킵니다.19 또한 허혈-재관류 관련 간 손상, 코카인 및 메탄올 관련 간 손상을 개선하는 데 유용했습니다.20-23

위의 정보를 고려할 때 C형 간염 환자의 기준선 산화 스트레스를 평가하고 6개월 동안 NAC 치료 후 변화가 있다면 기록하는 것이 좋습니다. F2-isoprostanes의 평가와 함께 인터페론 치료 전후에 C형 간염 환자의 기준선 산화 스트레스를 평가하고 NAC로 치료한 후 실험실 마커를 추적한 전향적 연구는 지금까지 없었습니다.

연구 계획:

치료가 아닌 PCR로 입증된 HCV 환자 10명이 VA GI 클리닉 환자 모집단에서 모집됩니다. 배경 데이터는 차트와 설문지에서 수집됩니다. 혈청 페리틴, 혈청 이소프로스탄, 혈청 아코니타제, 혈장 글루타티온(GSH), 글루타티온 퍼옥시다제(GPx) 및 총 항산화제 상태(TAS)를 포함한 기본 간 기능 검사를 위한 혈액을 모든 환자에서 채취합니다. 이 테스트는 1일 2회 경구로 1000mg의 NAC를 15일 1개월 후 각 환자에서 반복됩니다. 시험은 연구 약물 중단 후 30일에 다시 반복됩니다. Hep c mRNA는 기준선과 30일에 측정됩니다. 연구 프로토콜은 환자에게 설명되고 등록 전에 사전 동의를 얻습니다. 자원봉사자의 여행 경비와 시간을 위해 연구 시작과 종료 시 $25가 지급됩니다.

포함 기준은 다음과 같습니다: 지원자는 건강한 환자와 인터페론을 사용하지 않는 HCV 환자의 두 그룹으로 나뉩니다. 제외 기준은 다음과 같습니다: Child's Class C의 비대상성 간경변증, 간종양 또는 간세포암의 증거가 있는 환자. 임신 중이거나 비타민 E 또는 비타민 C와 같은 항산화제를 복용 중인 환자도 제외됩니다. 또한 N-아세틸시스테인에 대해 알려진 알레르기가 있는 환자는 제외됩니다.

샘플 크기 계산:

각 환자가 자신의 컨트롤이 될 것이기 때문에(나이의 잠재적 교란을 줄이고,

흡연, 약물, 라이프 스타일 등) 바이오마커의 분석 시스템에서 5%의 분산을 가정하면, 15명의 환자는 산화제 바이오마커의 총 수준에서 10% 이상의 차이를 보는 데 90%의 힘을 줄 것입니다.

통계 분석:

기준선 인구통계(연령, 성별) 및 임상 데이터(증상, 소아 분류)는 각 환자에 대해 수집됩니다. 이 데이터는 연속 변수에 대한 Student's t-test와 비모수 변수에 대한 Chi-square 또는 Fisher's exact test를 사용하여 세 그룹 간에 비교됩니다. 세 그룹에서 기준선 및 N-아세틸시스테인 후의 측정된 실험실 값은 paired t-test를 사용하여 비교됩니다.