Mucomyst for hepatitis C

Virkningerne af N-acetylcystein på oxidativ stress ved kronisk hepatitis C

Objektiv:

Der er beviser, der tyder på, at oxidativ stress spiller en rolle i den patologiske mekanisme for sygdomsprogression ved kronisk hepatitis C-virusinfektion (HCV). Denne undersøgelse vil teste hypotesen om, at N-acetylcystein givet over en måned vil mindske oxidativ stress og dermed bremse sygdomsprogression.

Baggrund:

Kronisk hepatitis C er den mest almindelige blodbårne infektion i USA. I gennemsnit opstod 230.000 nye infektioner hvert år i løbet af 1980'erne, selvom det årlige antal nye infektioner siden 1989 er faldet med mere end 80 % til 36.000 i 1996.1,2,3 En CDC-undersøgelse i 2003 viste, at årlige nye tilfælde var faldet til 30.000,4 Den tredje nationale sundheds- og ernæringsundersøgelse (NHANES III), udført i 1988-1994, indikerede, at anslået 3,9 millioner (1,8%) amerikanere er blevet inficeret med HCV. I den generelle befolkning findes den højeste forekomst af HCV-infektion blandt personer i alderen 30-49 år og blandt mænd. I modsætning til det racemæssige/etniske mønster af akut sygdom har afroamerikanere en væsentlig højere forekomst af HCV-infektion end hvide.5 Populationsbaserede undersøgelser viser, at 40 % af kroniske leversygdomme er HCV-relateret, hvilket resulterer i estimerede dødsfald på 8.000-10.000 hvert år. Ifølge CDC er estimerede medicinske omkostninger og arbejdstabsomkostninger ved HCV-relateret akut og kronisk leversygdom større end $600 millioner årligt, og HCV-associeret leversygdom i slutstadiet er den hyppigste indikation for levertransplantation blandt voksne.1

Efter en akut infektion udvikles kronisk HCV-infektion hos de fleste personer (75%-85%). 6 Forløbet af kronisk HCV er snigende og udvikler sig langsomt uden symptomer eller fysiske tegn hos de fleste patienter i løbet af de første to eller flere årtier. Skrumpelever udvikler sig hos 10%-20% af personer med kronisk HCV over en periode på 20-30 år, og hepatocellulær cancer hos 1%-5%.7

HCV replikerer i hepatocytterne, men det er ikke direkte hepatotoksisk. Lymfocytter genkender inficerede celler og starter et immunrespons. Skader på leverparenchyma medieres af inflammatoriske cytokiner, selvom mekanismen for sygdomsprogression ikke er klart forstået. Jain et al. og Pratico et al. har vist, at oxidativ stress kan være en faktor i progression til fibrose og cirrhose.8,9 Det antages, at oxidativ stress opstår via forskellige mekanismer, herunder reduktionen af ​​NAD til NADH, der forårsager en redoxændring og hæmning af xanthin-dehydrogenaseaktivitet, hvilket resulterer i et skift af purinoxidation til xanthinoxidase, hvorved dannelsen af ​​oxygenfri radikal-arter fremmes. En udtømning af glutathion (GSH) er også blevet fundet ved kronisk leversygdom, som forringer forsvaret mod oxidativt stress.10 Adskillige andre undersøgelser har forsøgt at evaluere for oxidativ stress forbundet med HCV, men indtil for nylig var nøjagtige markører for evaluering af oxidativ stress ikke blevet bestemt. Undersøgelser, der forsøger at behandle kronisk HCV med interferon og antioxidantkombination, har været inkonklusive på grund af manglende evne til at måle oxidativt stress korrekt.11, 12

Guha et al. diskutere, at vurdering af lipidperoxidation in vivo i lang tid var begrænset til vævsmålinger af alkaner, malondialdehyd eller hydroxynonenal-niveauer, som alle har alvorlige begrænsninger i nøjagtig vurdering af oxidativ stress. Roberts og kolleger opdagede en række nye prostaglandiner, nu kaldet F2-isoprostaner, som nu betragtes som guldstandarden for vurdering af oxidativ skade in vivo. Disse prostaglandiner dannes indledningsvis in situ ved oxidation af arachidonsyre indeholdende phospholipider og frigives derefter ved virkningen af ​​phospholipase. Disse kan måles i plasma- eller urinprøver ved at bruge gaskromatografi massespektrometri eller ELISA.13-16 For nylig påviste Dr. Vallyathans gruppe i West Virginia, at den totale antioxidantstatus, glutathionperoxidase og isoprostan-niveauer blev øget hos værftssvejsere i overensstemmelse med oxidativ stress sekundært til deres erhvervsmæssige eksponeringer.17

N-acetylcystein (NAC) er en forløber for reduceret GSH. Det er en acetyleret form af aminosyren L-cystein og er en fremragende kilde til sulfhydrylgrupper. Det omdannes i kroppen til metabolitter, der er i stand til at stimulere GSH-syntese, fremme afgiftning og fungere direkte som frie radikaler. Det har været brugt klinisk i mere end 30 år primært som en monolitik. Det er nu almindeligt anvendt til forbehandling for at forhindre nyreskade sekundært til intravenøst ​​farvestof hos patienter med nyreinsufficiens. Det er også en grundpille i behandlingen i tilfælde af acetaminophen overdosis siden 1980'erne. I denne periode har NAC vist sig at være sikker uden nogen signifikant toksicitet eller bivirkninger.18 Andre undersøgelser har vist, at NAC kan forhindre apoptose og fremme celleoverlevelse. Det reducerer endoteldysfunktion, inflammation, fibrose, bruskerosion og forlængelse af transplantationen.19 Det har også været nyttigt til at forbedre iskæmi-reperfusionsrelateret leverskade, kokain- og methanolrelateret leverskade.20-23

I betragtning af ovenstående information ville det være umagen værd at evaluere grundlinien for oxidativ stress hos patienter med hepatitis C og notere eventuelle ændringer efter NAC-behandling i 6 måneder. Der har hidtil ikke været nogen prospektive undersøgelser, der har evalueret baseline oxidativ stress hos Hep C-patienter på og uden interferonbehandlinger med evaluering af F2-isoprostaner og fulgt op på laboratoriemarkører efter behandling med NAC.

Forskningsdesign:

Ti patienter med HCV påvist ved PCR, ikke i behandling, vil blive rekrutteret fra VA GI-klinikkens patientpopulation. Baggrundsdata vil blive indsamlet fra diagrammerne og ved hjælp af et spørgeskema. Blod til baseline leverfunktionstest, inklusive serumferritin, serumisoprostan, serumaconitase, plasmaglutathion (GSH), glutathionperoxidase (GPx) og total antioxidantstatus (TAS), vil blive udtaget hos alle patienter. Disse tests vil blive gentaget hos hver patient efter 15 dage og 1 måneds NAC ved 1000 mg gennem munden to gange dagligt. Tests vil igen blive gentaget 30 dage efter, at undersøgelsesmedicinen er stoppet. Hep c mRNA vil blive målt ved baseline og efter 30 dage. Forskningsprotokollen vil blive forklaret for patienten, og informeret samtykke vil blive indhentet før tilmelding. For de frivillige rejseudgifter og tid vil der blive givet $25 i begyndelsen og slutningen af ​​undersøgelsen for deltagelse.

Inklusionskriterier vil være som følger: Frivillige vil blive opdelt i 2 grupper: raske patienter og HCV-patienter, der ikke er på interferon. Eksklusionskriterier vil være som følger: signifikant dekompenseret levercirrhose af Child's Class C, patienter med tegn på levermasse eller hepatocellulær cancer. Patienter, der er gravide eller på antioxidant såsom E-vitamin eller C-vitamin, vil også blive udelukket. Også patienter med kendt allergi over for N-acetylcystein vil blive udelukket

Beregning af prøvestørrelse:

Da hver patient vil være sin egen kontrol (hvilket reducerer den potentielle forvirring af alder,

rygning, medicin, livsstil osv.) under forudsætning af en varians på 5 % i analysesystemet for biomarkørerne, vil 15 patienter give 90 % kraft til at se 10 % eller mere forskel i det samlede niveau af de oxiderende biomarkører.

Statistiske analyser:

Baseline demografiske (alder, køn) og kliniske data (symptomer, barns klassifikation) vil blive indsamlet for hver patient. Disse data vil blive sammenlignet mellem de tre grupper ved hjælp af Students t-test for kontinuerte variable og enten Chi-square eller Fishers eksakte test for ikke-parametriske variable. De målte laboratorieværdier i de tre grupper, for baseline og post-N-acetylcystein, vil blive sammenlignet ved at bruge den parrede t-test.